解讀慢性腎臟病礦物質(zhì)與骨異常診治指導(dǎo)

1、解讀慢性腎臟病礦物質(zhì)與骨異常診治指導(dǎo),SACN.SEC.16.02.0334,CKD-MBD指南發(fā)展史,KDOQI/美國,CSN/加拿大,CARI/澳大利亞,JSDT/日本,KDIGO/全球,作為CKD-MBD指南的里程碑，KDOQI和KDIGO至今仍被最廣泛使用;然而，各國制定臨床指導(dǎo)意見時(shí)，仍應(yīng)充分考慮到當(dāng)?shù)靥厥獾那闆r1。,Manns BJ, et al. Am J Kidney Dis. 2010 May;55(5):80

2、0-12.,中華腎臟病學(xué)會(huì)—2013年CKD-MBD診治指導(dǎo),449篇參考文獻(xiàn)國內(nèi)近40名專家意見,1：CKD-MBD與中國情況2：CKD-MBD的診斷 3：CKD-MBD的治療,內(nèi)容概要,CKD-MBD的定義,慢性腎臟病病礦物質(zhì)和骨異常（CKD-MBD）的定義：由慢性腎臟病導(dǎo)致的礦物質(zhì)及骨代謝異常綜合征，臨床上出現(xiàn)以下一項(xiàng)或多項(xiàng)表現(xiàn)：1.鈣、磷、PTH或維生素D代謝異常2.骨轉(zhuǎn)化、礦化、骨量、骨線性生長或骨強(qiáng)度的異常

3、3.血管或其他軟組織鈣化,CKD-MBD是慢性腎臟病進(jìn)展不可避免的結(jié)果,礦物質(zhì)代謝異常開始于CKD早期2；CKD早期通過PTH、FGF23大量分泌維持血鈣磷穩(wěn)定2,4；然而隨著GFR下降，該代償被打破，CKD3期開始，血磷升高1,3；高磷血癥是發(fā)展至終末期和接受透析治療的患者不可避免的結(jié)果，并且通常伴隨繼發(fā)性甲旁亢和腎性骨病2,Martinez I, et al. Am J Kidney Dis. 1997 Apr;29(4):4

4、96-502.Coladonato JA. J Am Soc Nephrol. 2005 Nov;16 Suppl 2:S107-14. Craver L, et al. Nephrol Dial Transplant. 2007;22(4):1171-1176. John GB, et al. Am J Kidney Dis. 2011 Jul;58(1):127-34.,我國目前CKD-MBD管理存在諸多問題,醫(yī)師對(duì)疾病缺乏足

5、夠的認(rèn)識(shí)CKD-MBD常規(guī)檢測項(xiàng)目開展不完整，監(jiān)測頻率不規(guī)范治療率和治療達(dá)標(biāo)率低,劉志紅, 等. 腎臟病與透析腎移植雜志. 2013;22(6):501-503.,有研究發(fā)現(xiàn)，基層醫(yī)院醫(yī)生對(duì)礦物質(zhì)和骨代謝異常的認(rèn)知偏低,韓秀霞. 青島醫(yī)藥衛(wèi)生. 2014;46(3):190-3.,一項(xiàng)研究通過調(diào)查德州市基層醫(yī)院慢性腎臟病患者鈣磷代謝、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、腎性骨病診療的達(dá)標(biāo)情況，觀察腎內(nèi)科醫(yī)師掌握《 臨床診療指南腎臟病分冊》的情況。研

6、究觀察了50例首次住院的3-5期CKD患者的血鈣、血磷、iPTH、腹部平片的檢查率，以及觀察120人次維持性血液透析患者的血鈣、磷、鈣磷乘積、CO2-CP的治療達(dá)標(biāo)率、鈣磷攝入情況。研究同時(shí)采用自行設(shè)計(jì)的調(diào)查表， 對(duì)30名腎內(nèi)科醫(yī)師進(jìn)行問卷調(diào)查， 觀察腎內(nèi)科醫(yī)師對(duì)《 臨床診療指南腎臟病分冊》礦物質(zhì)和骨代謝異常及相關(guān)知識(shí)的掌握程度。調(diào)查問卷共20項(xiàng)，內(nèi)容包括鈣知識(shí)、磷知識(shí)、甲狀旁腺功能亢進(jìn)知識(shí)和腎性骨病知識(shí)各5項(xiàng)，采用五級(jí)分度法（完全不了

7、解＝1分，完全了解=５分），每項(xiàng)知識(shí)最低分5分，最高分25分。研究結(jié)果提示，目前基層醫(yī)院的醫(yī)師對(duì)CKD-MBD的認(rèn)識(shí)較低。,有研究發(fā)現(xiàn)，基層醫(yī)院對(duì)指南推薦指標(biāo)的檢測率仍較低,韓秀霞. 青島醫(yī)藥衛(wèi)生. 2014;46(3):190-3.,0%,一項(xiàng)研究通過調(diào)查德州市基層醫(yī)院慢性腎臟病患者鈣磷代謝、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、腎性骨病診療的達(dá)標(biāo)情況， 觀察腎內(nèi)科醫(yī)師掌握《 臨床診療指南腎臟病分冊》 的情況。研究觀察了50例首次住院的3-5期CKD患

8、者的血鈣、血磷、iPTH、腹部平片的檢查率，以及觀察120人次維持性血液透析患者的血鈣、磷、鈣磷乘積、CO2-CP的治療達(dá)標(biāo)率、 鈣磷攝入情況。研究同時(shí)采用自行設(shè)計(jì)的調(diào)查表， 對(duì)30名腎內(nèi)科醫(yī)師進(jìn)行問卷調(diào)查， 觀察腎內(nèi)科醫(yī)師對(duì)《 臨床診療指南腎臟病分冊》礦物質(zhì)和骨代謝異常及相關(guān)知識(shí)的掌握程度。研究發(fā)現(xiàn)，該院對(duì)首次入院的CKD 3-5期患者血磷血鈣檢測率100%，iPTH檢測率8%，治療率8%，復(fù)查率為0。做腹部X線檢查血管鈣化的檢測率為

9、0。,首次入院CKD3-5期患者各項(xiàng)指標(biāo)的檢測率,二級(jí)醫(yī)院相關(guān)檢查開展情況劣于三級(jí)醫(yī)院,陳曉農(nóng)等. 改善全球腎臟病預(yù)后組織慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常指南上海市調(diào)查問卷分析.上海醫(yī)學(xué)2012年9期.,,來自上海54所綜合性醫(yī)院的數(shù)據(jù)研究中所有醫(yī)院均開展了血鈣、血磷的檢測,一項(xiàng)研究調(diào)查上海市54所醫(yī)院腎臟內(nèi)科醫(yī)師對(duì)改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIG())和腎臟疾病患者生存質(zhì)量(KDOQI)慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常(CKD-MBD)指南的認(rèn)同程

10、度和目前臨床實(shí)踐情況。研究采取CKD-MBD調(diào)查問卷形式，分別給上海市具有獨(dú)立腎臟內(nèi)科的54所綜合性醫(yī)院發(fā)放CKD-MBD調(diào)查問卷（科室版54份和醫(yī)師版261份）。結(jié)果顯示，CKD-MBD科室版調(diào)查問卷的回收率為100.0％，醫(yī)師版調(diào)查問卷的回收率為84.7％。22.2％的醫(yī)院根據(jù)KDOQI指南治療透析患者的CKD-MBD，20.4％的醫(yī)院根據(jù)KDIGO指南，57.4％的醫(yī)院同時(shí)結(jié)合兩種指南。55.6％的醫(yī)院認(rèn)為指南執(zhí)行順利，三級(jí)醫(yī)院指

11、南執(zhí)行順利的比例顯著高于二級(jí)醫(yī)院(P<0.05)。幾乎所有醫(yī)院均開展血液生化檢查，42.6％的醫(yī)院開展25羥維生素D3[25(OH)D3]的檢測，53.7％開展冠狀動(dòng)脈CT和腹部X線攝片檢查，僅有18.5％的醫(yī)院開展骨特異性堿性磷酸酶(bALP)的檢測。,目前中國透析患者的血磷達(dá)標(biāo)率僅38.5%,Kong X, et al. BMC Nephrol. 2012 Sep 21;13:116.,一項(xiàng)橫斷面研究調(diào)查中國透析患者M(jìn)BD治療

12、現(xiàn)狀。研究共納入1711例血透患者與363例腹透患者，分析了血磷、血鈣及PTH等與MBD相關(guān)的參數(shù)，并將其與DOPPS 3及DOPPS 4的結(jié)果進(jìn)行對(duì)比。研究同時(shí)調(diào)查了高磷血癥的相關(guān)因素。研究發(fā)現(xiàn)，血磷水平在KDOQI指南范圍內(nèi)的患者比例為38.5%。,針對(duì)我國現(xiàn)狀，提供專家指導(dǎo)意見,1：CKD-MBD與中國情況2：CKD-MBD的診斷 3：CKD-MBD的治療,積極對(duì)生化指標(biāo)進(jìn)行定期監(jiān)測,需要注意的問題和原則對(duì)于CKD3-

13、5D期患者，建議分別對(duì)血清鈣和磷的水平進(jìn)行評(píng)估，指導(dǎo)臨床治療，而不以鈣磷乘積的結(jié)果指導(dǎo)臨床,血磷濃度單位轉(zhuǎn)換：mmol/L=mg/dL × 0.32 血鈣濃度單位轉(zhuǎn)換：mmol/L=mg/dL ×0.25,當(dāng)血清白蛋白低于40 g/L 時(shí)，建議采用校正鈣。K/DOQI和KDIGO均推薦采用下列公式計(jì)算校正鈣：校正鈣(mg/dl)=血清總鈣(mg/dl)+0.8×[4?血清白蛋白( g/dl)

14、 ]。,我國透析患者首要死因是心血管疾病,心血管事件是透析患者死亡的首要原因,張冬. 全國血液透析病例信息登記系統(tǒng)的建立及血液透析患者貧血治療情況分析[D]. 北京:軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院解放軍總醫(yī)院, 2012.,基于互聯(lián)網(wǎng)在線登記系統(tǒng)的全國血液透析病例信息登記系統(tǒng)截止至2011年12月31日共注冊血液透析中心3691家，登記在透存活血液透析患者165936例。在2011年新增8323例死亡患者中，5923例患者登記了死亡原因，其中第一位的死亡

15、原因?yàn)樾难苁录?4.2%。,血磷是透析患者心血管事件的重要影響因素,Schneider A, et al. Am J Nephrol. 2013;37(2):144-51.,,一項(xiàng)研究評(píng)估了血透患者中傳統(tǒng)心血管風(fēng)險(xiǎn)因素及尿毒癥特異性心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的作用。該研究為AURORA研究（納入2776例血透患者，平均隨訪3.2年）的事后分析（post hoc analysis），通過單變量Cox回歸分析確定心血管終點(diǎn)[主要心血管不良事件（MA

16、CE）發(fā)生時(shí)間、心血管事件及心血管死亡]的決定因素。同時(shí)使用多變量分析確定獨(dú)立相關(guān)因素。單變量分析發(fā)現(xiàn)，與MACE風(fēng)險(xiǎn)顯著正相關(guān)的因子有：年齡、糖尿病、超敏C-反應(yīng)蛋白、磷；與MACE風(fēng)險(xiǎn)顯著負(fù)相關(guān)的因子有：白蛋白、 司維拉姆治療、Kt/V、總膽固醇、甘油三酯；其它因素對(duì)MACE無顯著影響。,血磷水平升高增加心血管鈣化風(fēng)險(xiǎn),Adeney KL, et al. J Am Soc Nephrol. 2009;20(2):381-387.,

17、血磷每上升1mg/dL，心血管鈣化風(fēng)險(xiǎn)增加可達(dá)61%,一項(xiàng)單中心前瞻性縱向研究評(píng)估血磷水平與死亡風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。研究納入CRISIS研究中的1203例非透析CKD3-5期患者（腎小球?yàn)V過率<60 ml/min/1.73 m2），分別依據(jù)腎小球?yàn)V過率（GFR）劃分的血磷水平（四分位）、依據(jù)12個(gè)月平均血磷水平劃分的血磷水平（四分位）以及指南推薦的基線血磷范圍進(jìn)行生存分析。結(jié)果顯示，血磷水平每升高1mg/dL，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)上升50%，

18、全因死亡風(fēng)險(xiǎn)上升26%。,Eddington H, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Dec;5(12):2251-7.,血磷每升高1mg/dL，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加50%,CKD-MBD診斷：骨,骨活檢是診斷CKD-MBD的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于臨床操作困難，對(duì)于出現(xiàn)CKD-MBD證據(jù)的CKD 3-5期患者，不要求進(jìn)行常規(guī)骨活檢。對(duì)于出現(xiàn)骨活檢指征的患者，有條件的情況下建議行骨活檢，以明確診斷對(duì)于有CKD-

19、MBD證據(jù)的CKD3-5期患者，骨密度不能預(yù)測CKD3-5期患者發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)，也不能預(yù)測腎性骨營養(yǎng)不良的類型對(duì)于CKD3-5期患者，建議使用血清iPTH和堿性磷酸酶來評(píng)價(jià)骨病嚴(yán)重程度，上述指標(biāo)的顯著升高或降低可以預(yù)測骨轉(zhuǎn)化類型；有條件的情況下可檢測骨源性膠原代謝轉(zhuǎn)換標(biāo)記物，來評(píng)估骨病的嚴(yán)重程度,不明原因的骨折持續(xù)性骨痛不明原因的高鈣血癥,不明原因的低磷血癥可能的鋁中毒使用雙磷酸鹽治療CKD-MBD之前,當(dāng)CKD3-5D期患者

20、合并存在血管/瓣膜鈣化時(shí)，建議將其心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)列為最高級(jí)別，并可據(jù)此指導(dǎo)CKD-MBD患者的管理,CKD-MBD診斷：血管鈣化,K/DIGO指南指出：CT仍然是鈣化檢測金標(biāo)準(zhǔn),MV = 二尖瓣RCA = 右冠狀動(dòng)脈LAD = 左前降支,1. Kidney Int Suppl. 2009;(113):S1-130.2. Agatston AS, et al. J Am Coll Cardiol. 1990 Mar 15;15(4)

21、:827-32.3. Rumberger JA, et al. Mayo Clin Proc. 1999 Mar;74(3):243-52.,K/DIGO指南指出：大部分檢測CKD患者心血管鈣化情況的研究顯示仍使用基于CT的技術(shù)（EBCT和MSCT）。1EBCT和MSCT被認(rèn)為是目前檢測及定量心血管鈣化最敏感的方法。1,左側(cè) = 單層右側(cè) = 多層,Agatston法（基于CT掃描的鈣化評(píng)分方法）：2掃描前設(shè)定CT值的閾值。掃描

22、時(shí)CT值高于閾值的所有區(qū)域均會(huì)顯示，同時(shí)標(biāo)記冠脈內(nèi)的興趣區(qū)，并記錄鈣化斑塊的面積及最大CT值。鈣化斑塊評(píng)分基于最大CT值確定：133-199記1分；200-299記2分；300-399記3分；≥400記4分。興趣區(qū)評(píng)分為密度評(píng)分與面積乘積，總鈣化評(píng)分為掃描各層鈣化評(píng)分的總和。鈣化總評(píng)分與對(duì)應(yīng)的鈣化程度如下：30：無鈣化；1-10：極少鈣化；11-100：至少輕度鈣化；101-400：至少中度鈣化；>400：重度鈣化。

23、,腰椎側(cè)位X光平片鈣化積分具有較高參考價(jià)值,1. Bellasi A, et al. Kidney Int. 2006 Nov;70(9):1623-8.2. Kauppila LI, et al. Atherosclerosis. 1997 Jul 25;132(2):245-50. 3. Verbeke F, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2011 Jan;6(1):153-9.,X光平片鈣化積分依

24、據(jù)Kauppila創(chuàng)立的鈣化積分方法得到。1Kauppila鈣化積分法：2以椎間隙中點(diǎn)為界，并將動(dòng)脈分為前壁與后壁，分別評(píng)估每節(jié)脊椎附近的腹主動(dòng)脈鈣化情況。以如下規(guī)則記分：無動(dòng)脈鈣沉積記0分；少量鈣沉積（不超過血管壁縱向長度的1/3）記1分；鈣沉積為血管壁縱向長度的1/3或以上，但不超過2/3的情況記2分；鈣沉積為血管壁縱向長度的2/3或以上的情況記3分。血管鈣化總評(píng)分為各節(jié)脊椎附近的腹主動(dòng)脈前后壁鈣化評(píng)分總和。鈣化

25、總評(píng)分與對(duì)應(yīng)的鈣化程度如下：3≤4：無或輕度鈣化; 5-15：中度鈣化; ≥16：重度鈣化。,超聲評(píng)價(jià)瓣膜鈣化的地位得到提升,,主動(dòng)脈瓣或者二尖瓣鈣化可以簡單的通過超聲心動(dòng)圖檢測,P Raggi, et al. Kidney Int. 2007;71(8):802-807.García-Ibarrondo N, et al. Rev Esp Cardiol. 2011 Sep;64(9):828-31.,冠脈鈣化可增加

26、冠脈疾病風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)20倍,Raggi P, et al. J Am Coll Cardiol. 2002;39(4):695-701.,患病率(%),*CAD:冠狀動(dòng)脈疾病 ** ASVD:動(dòng)脈粥樣硬化血管疾病，包括冠脈疾病，腦血管疾病和外周動(dòng)脈疾病 ***CAC（冠狀動(dòng)脈鈣化積分）：基于Agatston對(duì)冠脈鈣化進(jìn)行積分量化，所得鈣化分?jǐn)?shù)反映鈣化的嚴(yán)重程度,一項(xiàng)橫斷面研究調(diào)查ESRD患者出現(xiàn)鈣化與其臨床結(jié)局的相關(guān)

27、性。研究共納入205例維持性透析患者，使用電子束CT掃描患者的鈣化情況，并使用Agatston法進(jìn)行定量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中位CAC為595，CAC>1000的患者發(fā)生CAD和ASVD的風(fēng)險(xiǎn)分別是無CAC患者的20倍和6倍。,基線CAC≥400的患者死亡率是無冠脈鈣化患者的4倍,CAC（冠狀動(dòng)脈鈣化積分）：基于Agatston對(duì)冠脈鈣化進(jìn)行積分量化，所得鈣化分?jǐn)?shù)反映鈣化的嚴(yán)重程度。,一項(xiàng)研究對(duì)比使用司維拉姆或含鈣磷結(jié)合劑治療對(duì)新透析患者

28、生存的影響。該項(xiàng)研究是對(duì)RIND研究預(yù)設(shè)的次要終點(diǎn)事件（全因死亡）進(jìn)行分析：RIND原始研究中129例受試者分別接受司維拉姆或鈣劑治療18個(gè)月后，由其主治醫(yī)師處方磷結(jié)合劑。其中127例患者完成了自隨機(jī)分組后中位44個(gè)月的觀察隨訪。研究發(fā)現(xiàn)，基線CAC≥400的患者死亡率是無冠脈鈣化患者的4倍。,Block GA, et al. Kidney Int. 2007 Mar;71(5):438-41.,近年多項(xiàng)研究顯示，中國透析患者冠脈鈣化

29、的患病率可達(dá)70%以上,卞維靜, 等. 中華腎臟病雜志. 2005;21(2):65-68.王偉, 等. 中國血液凈化. 2006;5(4):193-195. 郭云珊, 等. 中華腎臟病雜志. 2007;23(3):167-171.王莉, 等. 中國血液凈化. 2011;10(6):331-334.顏佳毅, 等. 中華腎臟病雜志. 2012;28(5):355-360..蔡宏,

30、 等. 中國血液凈化, 2013,12(4):189-194.鄭淑蓓, 等. 浙江省腎臟病學(xué)術(shù)年會(huì)論文匯編, 2014.徐豐博, 等. 首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào), 2015;36(4):630-633.,MHD：維持性血液透析；HD：血液透析；PD：腹膜透析,鈣化的持續(xù)進(jìn)展性要求我們盡早開展檢測,Goodman WG, et al. N Engl J Med. 2000 May 18;342(20):1478-83.,透析齡（年）,一項(xiàng)研究

31、納入39例年輕透析患者，調(diào)查年輕透析患者心血管疾病的發(fā)病率及程度。研究使用電子束CT檢測患者的鈣化情況，并對(duì)與鈣化相關(guān)的臨床因素進(jìn)行探討。研究發(fā)現(xiàn)，隨著透析齡的增加，出現(xiàn)鈣化的患者比例逐漸上升。,“積極預(yù)防和治療CKD-MBD”,1：CKD-MBD與中國情況2：CKD-MBD的診斷 3：CKD-MBD的治療,CKD-MBD的治療：通過糾正礦物質(zhì)代謝指標(biāo)，改善患者預(yù)后,糾正礦物質(zhì)代謝指標(biāo)異常,降低高血磷,維持正常血鈣,防治繼發(fā)性

32、甲旁亢,延緩血管鈣化,改善骨骼健康,改善患者預(yù)后,,,血磷濃度單位轉(zhuǎn)換：mmol/L=mg/dL × 0.32 血鈣濃度單位轉(zhuǎn)換：mmol/L=mg/dL ×0.25,當(dāng)血清白蛋白低于40 g/L 時(shí)，建議采用校正鈣。K/DOQI和KDIGO均推薦采用下列公式計(jì)算校正鈣：校正鈣(mg/dl)=血清總鈣(mg/dl)+0.8×[4?血清白蛋白( g/dl) ]。,診治指導(dǎo)確立礦物質(zhì)代謝指標(biāo)的

33、靶目標(biāo),診治指導(dǎo)指出，應(yīng)通過多種途徑對(duì)血磷、血鈣、PTH進(jìn)行管理,有研究表明，控制血磷帶來的生存獲益可能優(yōu)于血鈣和PTH,Taniguchi M, et al. Ther Apher Dial. 2013 Apr;17(2):221-8.,一項(xiàng)研究基于日本腎臟透析協(xié)會(huì)的數(shù)據(jù)，分析血透患者礦物質(zhì)水平與死亡率的相關(guān)性，同時(shí)闡述了應(yīng)優(yōu)先管理何種礦物質(zhì)指標(biāo)以及礦物質(zhì)指標(biāo)達(dá)到正常范圍的頻率對(duì)血透患者死亡率的影響。研究共納入128125例隨訪3

34、年的血透患者，分別使用基線、時(shí)間-依賴及時(shí)間-均值Cox模型進(jìn)行分析。研究發(fā)現(xiàn)，控制血磷帶來的生存獲益可能優(yōu)于血鈣和PTH。,*:P<0.01,多個(gè)指南指出：CKD-MBD管理中應(yīng)優(yōu)先管理血磷,CKD3-5期非透析患者，如果iPTH水平超過正常上限，建議首先評(píng)估是否存在高磷血癥、低鈣血癥和維生素D缺乏，在積極控制可調(diào)節(jié)因素的基礎(chǔ)上，若iPTH進(jìn)行性升高并持續(xù)高于正常值上限，建議使用活性維生素D及其類似物治療,1. Kidney

35、Disease: Improving Global Outcomes CKDMBD WG. Kidney Int Suppl. 2009(113):S1-130. 2. Fukagawa M, et al. Therapeutic Apheresis and Dialysis. 2013;17(3):247-288.3.中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì). 慢性腎臟病礦物質(zhì)與骨異常診治指導(dǎo).2013.,,CKD-MBD指導(dǎo)推薦血磷管理流程,S

36、hinaberger CS, et al. Am J Kidney Dis. 2006 Jul;48(1):37-49.,一項(xiàng)隊(duì)列研究探索維持性透析患者飲食蛋白攝入與生存率的獨(dú)立相關(guān)性。研究共納入53933例維持性血液透析患者，隨訪2年結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)隨著蛋白攝入的增加而降低nPNA（nPCR）達(dá)到1.4g/kg/d時(shí)，生存率最好,體重正?；蛩氐憩F(xiàn)率(nPNA)即標(biāo)準(zhǔn)化蛋白質(zhì)分解代謝率（nPCR）：基于尿尿素氮

37、和血尿素氮計(jì)算所得，是反映營養(yǎng)狀況和蛋白攝入水平的較好指標(biāo)。,飲食：通過降低蛋白攝入限磷可能增加死亡風(fēng)險(xiǎn),,限制蛋白攝入可能抵消降磷帶來的獲益,蛋白攝入受限，即使血磷水平降低，患者死亡率仍然較高,Shinaberger CS, et al. Am J Clin Nutr. 2008 Dec;88(6):1511-8.,一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究納入30075維持性透析患者，隨訪3年，旨在探究納入階段6個(gè)月內(nèi)的血磷水平及同時(shí)蛋白攝入下降與長期

38、死亡風(fēng)險(xiǎn)上升的相關(guān)性。無論血磷水平上升還是下降，蛋白攝入降低后患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)均明顯升高（血磷上升，蛋白攝入下降RR: 1.11, P<0.001; 血磷下降，蛋白攝入下降RR: 1.06, P=0.02）。體重正?；蛩氐憩F(xiàn)率(nPNA)即標(biāo)準(zhǔn)化蛋白質(zhì)分解代謝率（nPCR）：基于尿尿素氮和血尿素氮計(jì)算所得，是反映營養(yǎng)狀況和蛋白攝入水平的較好指標(biāo),Kuhlmann MK. Blood Purif. 2010;29(2):137-

39、44.Am J Kidney Dis. 2000 Jun;35(6 Suppl 2):S1-140.Kalantar-Zadeh K, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Mar;5(3):519-30.Bellasi A, et al. Hemodial Int. 2006 Jul;10(3)225-34.,根據(jù)KDOQI推薦的透析患者蛋白攝入量(1.2g/kg)計(jì)算：正常蛋白質(zhì)攝入

40、體重60kg的透析患者每周可經(jīng)腸道吸收近3900mg的磷酸鹽2,3,4,透析：傳統(tǒng)透析無法保障充分除磷,經(jīng)計(jì)算，體重60kg，維持正常蛋白攝入的透析患者每周經(jīng)腸道吸收的磷酸鹽近3900mg，而研究發(fā)現(xiàn)，除夜間透析外（每周清除磷總量為8000mg），其它透析方式如高通量血透等每周清除的磷總量均低于3900mg。,首次血透后90天內(nèi)使用磷結(jié)合劑可降低死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)25%,Isakova T, et al. J Am Soc Nephrol. 2

41、009 Feb;20(2):388-96.,一項(xiàng)前瞻性研究納入10044例新血液透析患者，利用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)分析對(duì)比使用磷結(jié)合劑或不使用對(duì)1年死亡率的影響。通過傾向性校正，將患者分為透析后90天內(nèi)服用磷結(jié)合劑組和未服用磷結(jié)合劑組（兩組N=3186），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，首次血透后90天內(nèi)接受磷結(jié)合劑治療的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著下降25%（HR=0.75，P3.7mg/dL的新入透析患者的生存率。,常用含鈣磷結(jié)合劑存在諸多風(fēng)險(xiǎn),中華腎臟病學(xué)會(huì)。慢性腎臟病

42、礦物質(zhì)與骨異常診治指導(dǎo)。Kidney Int Suppl. 2009(113):S1-130.,Chertow GM, et al. Kidney Int. 2002;62(1):245-252.,冠狀動(dòng)脈鈣化評(píng)分,胸主動(dòng)脈鈣化評(píng)分,*：同一藥物治療組，同基線相比, P<0.001；兩藥治療組間相比，冠脈鈣化評(píng)分：26周P=0.01; 52周P=0.02；胸主動(dòng)脈鈣化評(píng)分：26周P=0.01; 52周P=0.02,一項(xiàng)隨機(jī)研究

43、對(duì)比接受司維拉姆或含鈣磷結(jié)合劑對(duì)血磷、血鈣、PTH和冠脈/胸主動(dòng)脈鈣化情況的影響。研究共納入200例維持性透析患者，隨機(jī)給予司維拉姆（N=99，平均劑量6.5g/天）或鈣劑（N=101，平均劑量4.3g/天）治療52周。研究終點(diǎn)包括血磷、血鈣及PTH處于正常范圍及冠脈與胸主動(dòng)脈的鈣化情況。研究使用電子束體層攝影術(shù)（EBT）評(píng)估血管鈣化情況，通過Agatston法對(duì)鈣化情況進(jìn)行評(píng)分。研究發(fā)現(xiàn)，使用含鈣磷結(jié)合劑治療的患者冠脈及胸主動(dòng)脈鈣化進(jìn)

44、展較快。,含鈣磷結(jié)合劑會(huì)加速鈣化進(jìn)展,指南建議含鈣磷結(jié)合劑使用需謹(jǐn)慎,1. Yu X, et al. Nephrol Dial Transplant, 2012,272:500-501. 2. 卞維靜, 等. 中華腎臟病雜志. 2005;21(2):65-68.3. 王偉, 等. 中國血液凈化. 2006;5(4):193-195. 4. 郭云珊, 等. 中華腎臟病雜志. 2007;23(3):167

45、-171.5. 王莉, 等. 中國血液凈化. 2011;10(6):331-334.,真實(shí)世界中，這些情況在透析患者中普遍存在,DOPPS in China中：血鈣>10.2mg/dL的血透患者比例,近年來多項(xiàng)中國研究發(fā)現(xiàn)透析患者鈣化比例可達(dá)70%以上,DOPPS in China中：iPTH<150pg/mL的比例,KDIGO指出無動(dòng)力性骨病在血透患者中占19%，腹膜透析患者中占50%,持續(xù)或反復(fù)存在高鈣血癥

46、（推薦）、合并動(dòng)脈鈣化和/或無動(dòng)力性骨病和/或血清iPTH持續(xù)過低（建議）的患者應(yīng)限制使用含鈣磷結(jié)合劑,6. 顏佳毅, 等. 中華腎臟病雜志. 2012;28(5):355-360..7. 蔡宏, 等. 中國血液凈化, 2013,12(4):189-194.8. 鄭淑蓓, 等. 浙江省腎臟病學(xué)術(shù)年會(huì)論文匯編, 2014.9. 徐豐博, 等. 首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào), 2015;36(4):630-633.10. Kidney

47、 Int Suppl. 2009(113):S1-130.11. 中華腎臟病學(xué)會(huì). 慢性腎臟病礦物質(zhì)與骨異常診治指導(dǎo). 2013.,研究數(shù)據(jù)提示含鈣磷結(jié)合劑并不適合多數(shù)透析患者,2013年Lancet薈萃分析顯示非含鈣磷結(jié)合劑可以顯著降低死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)22%,Jamal SA, et al. Lancet. 2013 Oct 12;382(9900):1268-77.,本項(xiàng)薈萃分析為對(duì)原有10項(xiàng)及8項(xiàng)新篩選得到的隨機(jī)試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總分

48、析，比較含鈣磷結(jié)合劑與非含鈣磷結(jié)合劑對(duì)死亡率的影響。作者檢索2008年8月1日至2012年10月的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，得到8篇新的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究。主要終點(diǎn)為全因死亡率，次要終點(diǎn)為心血管事件（致命與非致使性的心梗、卒中及突然死亡）、血管鈣化、骨折及血管順應(yīng)性。該薈萃分析發(fā)現(xiàn)，相比含鈣磷結(jié)合劑，使用非含鈣磷結(jié)合劑的全因死亡相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低22%（RR=0.78,95%CI 0.61-0.98）。,常見非含鈣磷結(jié)合劑的優(yōu)缺點(diǎn),中華腎臟病

49、學(xué)會(huì)。慢性腎臟病礦物質(zhì)與骨異常診治指導(dǎo)。Kidney Int Suppl. 2009(113):S1-130.,碳酸司維拉姆——全新非鈣非金屬磷結(jié)合劑，不吸收無蓄積,結(jié)合磷酸鹽的同時(shí)，司維拉姆不被吸收入血，無蓄積,諾維樂®（碳酸司維拉姆）中國產(chǎn)品說明書. 賽諾菲. 2013.,結(jié)合磷酸鹽的同時(shí)，多余含鈣/金屬磷結(jié)合劑被吸收入血,含金屬磷結(jié)合劑作用機(jī)制,司維拉姆（多聚體）作用機(jī)制,中國三期研究顯示：碳酸司維拉姆8周內(nèi)顯

50、著降低血磷水平達(dá)0.69mmol/L,Chen N, et al. Nephrol Dial Transplant. 2014 Jan;29(1):152-60.,一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、劑量滴定研究納入來自中國18個(gè)中心的205 例血透患者 ，隨訪8周，旨在觀察碳酸司維拉姆對(duì)血透患者的療效和安全性。隨機(jī)給予患者碳酸司維拉姆（起始劑量為2.4g/天，n=135）或安慰劑（n=70）。研究主要終點(diǎn)為自基線起至治療8周血磷水平的變化，次

51、要終點(diǎn)為自基線起至治療8周血脂（總膽固醇和LDL-c）水平的變化。研究發(fā)現(xiàn)，使用碳酸司維拉姆治療的患者8周內(nèi)血磷水平下降0.69mmol/L。,NICE指南顯示：90天降磷效果對(duì)比，碳酸司維拉姆療效最佳,NICE指南編寫組進(jìn)行了一項(xiàng)網(wǎng)絡(luò)薈萃分析*，對(duì)比用于治療CKD5期透析患者高磷血癥的磷結(jié)合劑的有效性。研究人員從Medline、EMBASE等數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢測，僅報(bào)道對(duì)比不同磷結(jié)合劑或磷結(jié)合劑與安慰劑療效的RCT方可納入該項(xiàng)薈萃分析中。

52、該項(xiàng)薈萃分析共納入46項(xiàng)研究。由于研究中普遍使用連續(xù)測定并且隨訪時(shí)間并不相同，因此無法建立單個(gè)網(wǎng)絡(luò)評(píng)估不同時(shí)間點(diǎn)所有治療手段的效力。所以，編寫組以3個(gè)月（90天）、6個(gè)月（180天）和12個(gè)月（360天）為時(shí)間截點(diǎn)進(jìn)行了一系列網(wǎng)絡(luò)薈萃分析。90天時(shí)：對(duì)13項(xiàng)RCT研究進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)薈萃分析后發(fā)現(xiàn)，碳酸司維拉姆有99.1%的可能（中位排名1, 95%CI 1,1）是90天時(shí)控制透析CKD5期患者血磷最佳的手段，相比碳酸鈣進(jìn)一步降低血磷水平0.

53、648mmol/L；180天時(shí)：包含13項(xiàng)RCT研究，對(duì)8種治療手段進(jìn)行比較，各磷結(jié)合劑與碳酸鈣相比無顯著差異，但鹽酸司維拉姆組的平均血磷降低程度是單藥中最高的（相比碳酸鈣降低0.098mmol/L）；碳酸司維拉姆組的平均血磷降低0.088mmol/L（同碳酸鈣相比）；360天時(shí)：包含13項(xiàng)RCT研究，對(duì)5種治療手段進(jìn)行比較，結(jié)果中360天的降磷效應(yīng)，除碳酸鑭顯著弱于碳酸鈣外，其他藥物均無顯著差異。,NICE clinical guid

54、eline 157 – hyperphosphataemia in chronic kidney disease . Mar 2013.http://www.hsrmethods.org/Glossary/Terms/N/Network%20Meta%20Analysis.aspx?tool=Quantitative%20Study%20Designs&group=Study%20Designs,*網(wǎng)絡(luò)薈萃分析：用于評(píng)估比較未

55、在RCT中直接對(duì)比的不同治療手段有效性的方法。與傳統(tǒng)薈萃分析不同，網(wǎng)絡(luò)薈萃分析可對(duì)僅有一種治療手段相同的兩個(gè)或更多研究的結(jié)果進(jìn)行對(duì)比。,司維拉姆—強(qiáng)效降磷，達(dá)標(biāo)率達(dá)71%,1. Kong X, et al. BMC Nephrol. 2012 Sep 21;13:116. 2. Delmez J, et al. Clin Nephrol. 2007 Dec;68(6):386-91.3. National Kidney

56、Foundation. Am J Kidney Dis. 2003 Oct;42(4 Suppl 3):S1-201.,*血磷達(dá)標(biāo)參考KDOQI標(biāo)準(zhǔn)3.5-5.5mg/dL3,左圖：Kong X等人進(jìn)行的一項(xiàng)橫斷面研究調(diào)查中國透析患者M(jìn)BD治療現(xiàn)狀。研究共納入1711例血透患者與363例腹透患者，分析了血磷、血鈣及PTH等與MBD相關(guān)的參數(shù)，并將其與DOPPS 3及DOPPS 4的結(jié)果進(jìn)行對(duì)比。研究同時(shí)調(diào)查了高磷血癥的相關(guān)因素。結(jié)果顯示

57、，中國透析患者血磷處于指南推薦范圍的比例僅為38.5%。,右圖：Delmez J等人進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、交叉研究調(diào)查鹽酸司維拉姆與碳酸司維拉姆對(duì)血透患者血磷、脂質(zhì)及碳酸根水平的影響。研究共納入79例血透患者，隨機(jī)給予鹽酸司維拉姆或碳酸司維拉姆治療8周，之后兩組患者互換治療藥物再治療8周。兩個(gè)治療組的平均劑量為6.0g/天。研究顯示，使用碳酸司維拉姆治療的血磷達(dá)標(biāo)患者比例為71%。,平均血磷（mg/dL）,一項(xiàng)隨機(jī)研究對(duì)比接受司維拉姆或

58、含鈣磷結(jié)合劑對(duì)血磷、血鈣、PTH和冠脈/胸主動(dòng)脈鈣化情況的影響。研究共納入200例維持性透析患者，隨機(jī)給予司維拉姆（N=99，平均劑量6.5g/天）或鈣劑（N=101，平均劑量4.3g/天）治療52周。研究終點(diǎn)包括血磷、血鈣及PTH處于正常范圍及冠脈與胸主動(dòng)脈的鈣化情況。研究使用電子束體層攝影術(shù)（EBT）評(píng)估血管鈣化情況，通過Agatston法對(duì)鈣化情況進(jìn)行評(píng)分。研究發(fā)現(xiàn)，司維拉姆可有效降低血磷水平。,1. Chertow GM, et

59、 al. Kidney Int. 2002;62(1)245-252.2. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003;42(suppl):S1-S201. 3. Data on file, Genzyme Corporation.,Treat to Goal研究顯示司維拉姆干預(yù)有效長期維持血磷達(dá)標(biāo),并且，司維拉姆降磷同時(shí)不升高血鈣，不過度抑制PTH,Braun J et

60、al. Clin Nephrol. 2004 Aug;62(2):104-15.,,,鈣劑組的患者血鈣水平超過KDOQI推薦的上限，而司維拉姆有效控制血鈣水平在目標(biāo)范圍內(nèi),鈣劑組的患者血清PTH水平被過度抑制，治療期間均低于KDOQI推薦下限而司維拉姆有效控制PTH水平在目標(biāo)范圍內(nèi),一項(xiàng)開放標(biāo)簽、隨機(jī)研究對(duì)比長期使用司維拉姆或碳酸鈣治療的效果。研究共納入114例成年血透患者，隨機(jī)給予司維拉姆（平均劑量5.9g/天）或碳酸鈣（平均

61、劑量3.9g/天）治療52周。前12周內(nèi)每3周測定一次血磷與血鈣水平，并據(jù)此調(diào)整藥物劑量，使得血磷水平處于1.0-1.6mol/L內(nèi)，血鈣水平<2.5mol/L。研究有效性終點(diǎn)包括血磷、血鈣、鈣磷乘積及脂質(zhì)水平的變化。安全性終點(diǎn)為血生化、血細(xì)胞計(jì)數(shù)及不良反應(yīng)。,鈣磷達(dá)標(biāo)不是最終目的，改善預(yù)后才是需求,循證醫(yī)學(xué)的初衷：采用科學(xué)的方法確保醫(yī)療方式能帶來最佳預(yù)后,司維拉姆循證證據(jù)最多，納入人群最廣的磷結(jié)合劑,First patient

62、 dosed May 19, 1995 Clinical study GTC-10-201; Sanofi Data on file.Search conducted on PubMed on 28/12/2015, and includes peer-reviewed publicationsClinical trials and reviews.Estimates based on marketing and sales dat

63、a, recommended dosage, calculated on a yearly basis; Sanofi Data on file.Chen N, et al. Nephrol Dial Transplant. 2014 Jan;29(1):152-60.,截至2015年，司維拉姆擁有：超過20年的臨床證據(jù)經(jīng)驗(yàn)、超過700項(xiàng)研究發(fā)表、超過200萬病人年的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn),RIND研究顯示司維拉姆顯著延緩新透析患者鈣化進(jìn)展

64、達(dá)11倍,Block GA, et al. Kidney Int. 2005 Oct;68(4):1815-24.,P=0.015,一項(xiàng)隨機(jī)研究評(píng)估新血透患者中冠脈鈣化程度，并對(duì)比司維拉姆與鈣劑對(duì)血管鈣化進(jìn)展的影響。研究共納入129例新透析患者，隨機(jī)給予司維拉姆（N=67）或鈣劑（N=62）治療18個(gè)月。研究在基線、6、12和18個(gè)月使用EBCT掃描患者動(dòng)脈鈣化情況，并使用Agatston法進(jìn)行評(píng)分。同時(shí)基線及每個(gè)月還對(duì)患者進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室常

65、規(guī)檢查。研究發(fā)現(xiàn)，同鈣劑相比，司維拉姆延緩新透析患者的冠脈鈣化進(jìn)展。,RIND研究二次分析服用鈣劑患者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)是服用司維拉姆患者的3.1倍,Block GA, et al. Kidney Int. 2007 Mar;71(5):438-41.,一項(xiàng)研究對(duì)比使用司維拉姆或含鈣磷結(jié)合劑治療對(duì)新透析患者生存的影響。該項(xiàng)研究是對(duì)RIND研究預(yù)設(shè)的次要終點(diǎn)事件（全因死亡）進(jìn)行分析：RIND原始研究中129例受試者分別接受司維拉姆或鈣劑治療

66、18個(gè)月后，由其主治醫(yī)師處方磷結(jié)合劑。其中127例患者完成了自隨機(jī)分組后中位44個(gè)月的觀察隨訪。研究發(fā)現(xiàn)，鈣劑組患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯高于司維拉姆。,多變量校正后磷結(jié)合劑的使用與生存率的相關(guān)性（鈣劑 vs. 司維拉姆）,INDEPENDENT DIALYSIS研究顯示司維拉姆顯著降低透析患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)91%,HR= 0.20 (95% CI 0.13-0.31),生存率,心血管死亡率,全因死亡率,Di Iorio B, et al.

67、 Am J Kidney Dis. 2013 Oct;62(4):771-8.,一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽、平行組對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估司維拉姆與含鈣磷結(jié)合劑對(duì)心律失常引起的心血管死亡、全因心血管死亡及全因死亡的影響。研究納入466例新透析患者，按1:1隨機(jī)給予司維拉姆（平均劑量2200mg/天）或碳酸鈣（平均劑量4300mg/天）治療24個(gè)月；隨訪至36個(gè)月或至截尾。主要終點(diǎn)為心律失常引起的心血管死亡，次要終點(diǎn)為全因死亡、心血管死亡和非心血管死亡。研究

68、發(fā)現(xiàn)，與鈣劑相比，司維拉姆顯著降低因心律失常引起的心血管死亡（HR， 0.06; 95% CI, 0.01-0.25; P<0.001）、全因心血管死亡（HR, 0.09; 95% CI, 0.05-0.19; P<0.001）及全因死亡（HR, 0.20; 95% CI, 0.15-0.31; P<0.001）風(fēng)險(xiǎn)。,2015年CJASN最新薈萃分析發(fā)現(xiàn)，同鈣劑相比，司維拉姆顯著降低全因死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)46%,,Pate

69、l L, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2015 Dec 14.,一項(xiàng)薈萃分析檢索MEDLINE及Cochrane臨床研究注冊中心中對(duì)比含鈣磷結(jié)合劑與司維拉姆的RCT，共納入25項(xiàng)研究，4770例患者（88%為血透患者）。觀察終點(diǎn)包括：患者水平終點(diǎn)（全因死亡率、心血管事件和死亡率、住院及不良事件）、中間終點(diǎn)（血管鈣化和骨改變）和生化終點(diǎn)（血磷/血鈣/PTH血脂水平和高鈣血癥發(fā)生率）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與含鈣磷結(jié)合