慢性腎病ckd相關性礦物質及骨代謝紊亂ckdmbd

1、慢性腎病（CKD）相關性礦物質及骨代謝紊亂（CKD-MBD）,,CKD-MBD,CKD-MBD,背景 關于CKD-MBD,自2005年KDIGO建議將以往的“腎性骨營養(yǎng)不良”及“腎性骨病”范疇擴大為“慢性腎?。–KD）相關性礦物質及骨代謝紊亂（CKD-MBD）” ，CKD-MBD已成為當前全球腎臟病界關注及研究的熱點1。,卜磊, et al., Chin J Nephrol, January 2010, Vol. 26, No. 1.

2、Kidney International (2009) 76 (Suppl 113), S3-S8.,CKD-MBD,CKD-MBD,,,,FGF23,鈣磷代謝紊亂SHPT,異位鈣化,腎性骨病,CKD-MBD機制,CKDMBD,,,,FGF23,鈣磷代謝紊亂SHPT,異位鈣化,腎性骨病,CKD-MBD機制,CKDMBD,機制：鈣磷代謝紊亂與SHPT,——從CKD第3期即需監(jiān)測iPTH及血清鈣、磷變化,K/DOQI Clinical

3、Practice Guidelines for Bone Metabolism and Disease in CKD，2002,機制：鈣磷代謝紊亂與SHPT,,Levin A, Bakris G L, Molitch M, et al. Prevalence of abnormal serum vitamin D. PTH, calcium, and phosphorus in patients with chronic kidney

4、disease: results of the study to evaluate early kidney disease[J]. Kidney Int, 2007, 71(1):3138.,機制：鈣磷代謝紊亂與SHPT,慢性腎衰竭所致的低鈣血癥及高磷酸鹽血癥，引起甲狀旁腺的代償性增生及高分泌狀態(tài)。當腎小球濾過率降至25ml/min時，腎排磷降低、血磷酸鹽潴留，遂導致細胞外液中的離子鈣降低，血中總鈣降低。高血磷還可直接抑制腎1α

5、-羥化酶，加之腎組織本身的破壞，遂使腎1，25-(OH)2D3的生成障礙，致使腸鈣吸收減少、血鈣降低。1，25-(0H)2D3減少又可使骨對PTH發(fā)生不同程度的抵抗，甲狀旁腺因之代償性分泌增高。腎衰竭時不僅PTH及其降解片斷的半衰期大大延長，而且兒茶酚胺及維生素A的清除率亦降低，這兩項均有促使PTH釋放的作用。對腎衰竭用低鈣及低鎂透析液作透析治療時，更易加重低血鈣及對PTH的抵抗及由此而繼發(fā)的甲旁亢。,繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進

6、,腎單位減少,磷潴留,低鈣血癥,1，25-（OH）2D3水平,腸道鈣吸收,腸道鈣吸收,甲狀旁腺功能亢進,,,,,,,,,,,,,,,,,,繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進（SHPT）,SHPT是礦物質代謝紊亂的重要表現(xiàn)類型之一1，也是CKD-MBD患者中最常見的異常表現(xiàn)之一2。PTH水平的明顯增高與患者死亡、住院治療和骨折的發(fā)生率增加顯著相關3。 透析患者PTH>600pg/ml，死亡率顯著增加,活性維生素D在慢性腎臟病繼發(fā)

7、性甲旁亢中合理應用的專家共識, Chin J Nephrol 2005, 21(11): 698-699.JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525.Francesca Tentori, et al., Am J Kidney Dis 2008; 52:519-530.Kidney International 2009; 76 (Suppl 113):

8、S22-S49.,SHPT的發(fā)病機制1,4,,,,FGF23,鈣磷代謝紊亂SHPT,異位鈣化,腎性骨病,CKD-MBD機制,CKDMBD,,,,FGF23,鈣磷代謝紊亂SHPT,異位鈣化,腎性骨病,CKD-MBD機制,CKDMBD,機制：腎性骨病,維生素D是機體調節(jié)鈣磷平衡的重要因子，其主要作用是增強機體對鈣、磷的利用，促進新骨形成，維生素D可促進腸道對鈣、磷的吸收及腎小管對鈣、磷的重吸收，使血漿中鈣、磷濃度增高，還可通過維生素D受

9、體作用抑制甲狀旁腺分泌PTH[1]。CKD患者SHPT可進一步引起腎性骨病，初始時可無癥狀，隨著疾病進展，到后期時可出現(xiàn)骨關節(jié)疼痛，骨畸形和骨折等臨床表現(xiàn)。 [1 Holick M F. Vitamin D and the kidney[J]. Kidney Int, 1987, 32(6):912929.,機制：腎性骨病,高轉運性骨病：甲狀旁腺功能亢進性骨病和纖維性骨炎，特征是骨重塑增加和骨量異常

10、 （甲狀旁腺功能亢進性骨病特點：破骨細胞數(shù)量和活性增加，骨髓纖維化和骨轉化速率 增加）低轉運性骨病：表現(xiàn)為骨礦化和骨形成的減少，包括骨軟化癥和無動力性骨病 （骨軟化癥：骨礦化過程受阻，成骨細胞和破骨細胞活性下降，鋁中毒可引起該?。?（無動力性骨病：成骨細胞減少，骨礦化減少，病因包括高鈣血癥、鋁中毒、高齡、糖 尿病、SHPT過度治療?；颊邔︹}的緩沖能力下降，易發(fā)持續(xù)的高鈣血癥）混

11、合性骨營養(yǎng)不良：特征為甲狀旁腺功能亢進性骨病和骨礦化障礙并存。高轉運，骨量可以正常，骨礦化異常,,,,FGF23,鈣磷代謝紊亂SHPT,異位鈣化,腎性骨病,CKD-MBD機制,CKDMBD,,,,FGF23,鈣磷代謝紊亂SHPT,異位鈣化,腎性骨病,CKD-MBD機制,CKDMBD,機制：成纖維細胞因子23,成纖維細胞生長因子23(FGF23)是調節(jié)磷代謝平衡的最重要因子[1]FGF23通過抑制腎近曲小管上皮細胞的鈉與磷協(xié)同轉

12、運蛋白減少磷的重吸收，從而使磷酸鹽排出增多。FGF23也能使1α羥化酶活性降低，導致1, 25(OH)2vitD3的生成減少，從而降低血磷[2]。Shimada等[3]發(fā)現(xiàn)FGF23基因敲除小鼠出現(xiàn)高磷血癥，1,25(OH)2D3水平增加。血磷增高可能是刺激FGF23分泌的最主要因素。CKD患者血漿中的FGF23水平比正常人群明顯增高，目前FGF23在CKD中的作用尚完全未明了。由于FGF23是下調維生素D的細胞因子，

13、因此，血漿中增高的FGF23有可能促進維生素D的缺乏，最后導致SHPT。,[1] Marsell R, Grundberg E, Krajisnik T, et al. Fibroblast growth factor23 is associated with parathyroid hormone and renal function in a populationbased cohort of elderly men[J].

14、Eur J Endocrinol, 2008, 158(1):125129.[2] Shimada T, Hasegawa H, Yamazaki Y, et al. FGF23 is a potent regulator of vitamin D metabolism and phosphate homeostasis[J]. J Bone Miner Res, 2004, 19(3):429435.[3] Shimada

15、T,Kakitani M, Yamazaki Y, et al. Targeted ablation of FGF23 demonstrates an essential physiological role of FGF23 in phosphate and vitamin D metabolism[J]. J Clin Invest, 2004,113(4):561568.,,,,FGF23,鈣磷代謝紊亂SHPT,異位鈣化,腎性

16、骨病,CKD-MBD機制,CKDMBD,,,,FGF23,鈣磷代謝紊亂SHPT,異位鈣化,腎性骨病,CKD-MBD機制,CKDMBD,機制：異位鈣化,CKDMBD的一種表現(xiàn)形式是異位鈣化，在CKD的患者中冠狀動脈及全身其他血管的鈣化較普通人群更加普遍、更加嚴重。而且已發(fā)生鈣化的血管其鈣化的進展速度較普通人更快?？赡艿臋C制：血鈣磷過飽和、PTH升高后鈣磷的被動沉積、細胞介導的主導調節(jié)過程、炎癥因子引起內皮細胞的損傷和平滑肌細胞增殖

17、等。由于血管鈣化限制了血管壁的擴張，不能適應心動周期中血壓的變化，因此導致CKD晚期透析患者心血管事件病死率增加。,CKD-MBD,CKD-MBD,1．生化異常CKD-MBD的診斷依賴于生化參數(shù)的實驗室檢查因此何時開始檢查這些參數(shù)顯得非常重要。盡管CKD-MBD的生化異?？赡軓腃KD3期開始，但其發(fā)生的比率和嚴重程度有很大的差異。因此，指南推薦CKD3期(兒童從CKD2期)開始監(jiān)測血清鈣、磷、甲狀旁腺激素(PTH)和堿性磷酸酶

18、活性水平。,診斷,PTH、鈣、磷監(jiān)測頻率,,,,K/DOQI, Am J Kidney Dis 2003; 42(4 Suppl 3): S1-S201.活性維生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應用的專家共識, Chin J Nephrol 2005, 21(11): 698-699.JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525.KDIGO, Kidne

19、y International 2009; 76 (Suppl 113),,合理的監(jiān)測間期,CKD3期：血清鈣、磷每6—12個月，PTH則根據(jù)基線水平和CKD進展情況決定。CKD4期：血清鈣、磷每3-6個月，PTH每6—12個月。CKD5期：包括CKD5d(CKD5期并在進行血液透析)，血清鈣、磷每1～3個月，PTH每3—6個月。CKD4期一CKD5d期：堿性磷酸酶活性每12個月，在PTH水平升高時要增加檢測頻度。,血鈣、血磷的

20、目標范圍,K/DOQI, Am J Kidney Dis 2003; 42(4 Suppl 3): S1-S201.活性維生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應用的專家共識, Chin J Nephrol 2005, 21(11): 698-699.JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525.K Uhlig et al., Am J Kidney Dis

21、 2010; 55: 773-799.KDIGO, Kidney International 2009; 76 (Suppl 113),2．骨,骨活檢在臨床應用很少，所以骨病的診斷具有挑戰(zhàn)性。臨床上還沒發(fā)現(xiàn)可靠的、易于使用的診斷腎性骨病的生化指標。骨質疏松的傳統(tǒng)診斷方法為低骨密度(BMD)，而由于病理生理機制的不同，在CKD1-3期仍可稱其為傳統(tǒng)意義上的骨質疏松在CKD晚期(3—5期)隨著礦物質代謝紊亂的出現(xiàn)，患者出現(xiàn)了腎性骨病

22、，此時BMD的降低應診斷為“CKD-MBD伴低骨密度”,診斷,骨密度,特發(fā)性骨質疏松和腎性骨營養(yǎng)不良均可導致骨骼的脆性增加和骨折，但兩者的病理生理機制不同。CKD-MBD可導致骨骼質量的異常，而骨密度可正常甚至升高。因此，CKD3期～CKD5期患者，指南不建議常規(guī)進行BMD測定，因為不同于普通人群，BMD不能預測骨折風險，而且BMD不能預測腎性骨營養(yǎng)不良的類型。CKD5期及透析的患者骨密度明顯低于普通人。但此時骨密度與骨折的相關

23、性已不像普通人那么明顯,PTH和堿性磷酸酶,PTH是與骨組織學相關的重要因子，堿性磷酸酶能反映了成骨細胞的活性。血清PTH及堿性磷酸酶與患者的臨床預后相關(包括死亡的相對危險度)，與骨組織形態(tài)測定結果也有一定的相關性。血清PTH或骨特異性堿性磷酸酶測定用于評價骨病，其水平的顯著增高或降低能夠預測潛在的骨轉化水平,骨活檢,KDIGO 工作組建議，對于 CKD 3～5 期、包括透析患者(5D)，進行骨活檢是應該的。包括不能解釋的骨

24、折、骨痛、低磷或高鈣血癥、罕見的鋁中毒；骨活檢還被用于除外動力性骨病需要給予雙磷酸鹽治療的患者。,診斷,3.血管鈣化心血管系統(tǒng)的鈣化與心血管事件和死亡呈正相關。不同的成像系統(tǒng)檢測血管鈣化的敏感性和特異性有所不同。CKD患者血管鈣化的診斷標準為CT下的冠狀動脈鈣化積分。其他一些簡便的方法如腹部側位X線片、動脈脈搏波速度及超聲心動圖(瓣膜鈣化)也可作為參考。在普通人群中通過電子束CT及多層螺旋CT診斷出來的冠狀動脈鈣化，與心血管

25、事件呈顯著正相關。,CKD-MBD,CKD-MBD,SHPT治療建議中國專家共識,專家共識建議的SHPT治療原則,活性維生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應用的專家共識, Chin J Nephrol, Nov. 2005, Vol 21, No. 11.,CKD 3-5期的患者，血漿iPTH超過相應目標范圍（CKD 3期＞70 pg/ml，CKD 4期＞110 pg/ml，CKD 5期或透析＞300 pg/ml）時，需給予活性Vi

26、t D制劑；治療前必須糾正鈣、磷水平異常，使鈣磷乘積小于55 mg2/dl2。,SHPT治療建議KDIGO指南,,重癥SHPT藥物治療失敗者，建議行甲狀旁腺切除術,CKD 3-5期患者,CKD 5D患者,KDIGO, Kidney International (2009) 76 (Suppl 113): s50-s99.,手術,活性維生素D,降磷調鈣,治療,手術,活性維生素D,降磷調鈣,治療,治療-降磷調鈣,CKD4～5期及透析患者體

27、內的總磷呈正平衡，治療的策略是糾正這一平衡。具體措施：通過飲食的調整限制磷的攝入（推薦每日攝入磷限制在800～1000 mg）；通過腸道磷結合劑的應用限制磷的吸收(碳酸鈣、醋酸鈣、碳酸鑭、司維拉姆等)；透析患者還可通過改變透析的方式和時間來增強磷的清除（血液透析充分，增加透析頻率也可以降低血磷）。最終目的是維持血磷在正常范圍內。指南建議維持血清鈣在正常范圍鈣劑、活性維生素D等,治療-降磷調鈣,CKD3期-CKD5d

28、期伴高磷血癥患者，如果存在持續(xù)、反復的高鈣血癥、動脈鈣化、動力缺失性骨病、持續(xù)低血清PTH（<150pg/ml）應限制含鈣的磷結合劑劑量和(或)骨化三醇或維生素D類似物的劑量。血磷高于7.0mg/dl，可以短期使用含鋁的磷結合劑，但是不應超過4周，應避免長期使用含鋁的磷結合劑。,手術,活性維生素D,降磷調鈣,治療,手術,活性維生素D,降磷調鈣,治療,活性維生素D,CKD-MBD的一個重要發(fā)病機制是1, 25(OH)2vitD

29、3缺乏和維生素D受體(VDR)異常補充維生素D直接上調VDR，抑制甲狀旁腺增生和PTH分泌，間接作用于CasR上調鈣濃度。由于維生素D增加腸道對鈣磷的吸收，可有增高血鈣和血磷的不良反應，過度使用時，還可引起動力缺失性骨病活性Vit D制劑：骨化三醇、阿法骨化醇等。,骨化三醇是治療SHPT的重要藥物骨化三醇治療 CKD患者SHPT的作用機理,骨化三醇是治療SHPT的重要藥物KDIGO指南,骨化三醇或Vit D類似物對CKD

30、 3-5D期患者的作用改善體內異常的礦物質平衡減少SHPT發(fā)生和進展的風險Vit D的適應證CKD 3-5期：糾正了可調控因素后PTH仍進行性升高且持續(xù)維持在正常上限以上，建議使用骨化三醇或Vit D類似物CKD 5D期：PTH增高或正在升高，建議使用骨化三醇、或Vit D類似物、鈣激動劑、或鈣激動劑與骨化三醇/Vit D類似物聯(lián)合用藥。CKD 5D期患者iPTH降至正常上限2倍以下時，減少或停用骨化三醇、Vit D類似物和

31、/或鈣激動劑。在具有高鈣、高磷血癥的CKD 5D期患者中，建議減少或停用骨化三醇或其他Vit D制劑。,KDIGO, Kidney International (2009) 76 (Suppl 113): s50-s99.,手術,活性維生素D,降磷調鈣,治療,手術,活性維生素D,降磷調鈣,治療,外科治療Surgical treatments:,當藥物治療無效時，可采用甲狀旁腺切除手術治療。甲狀旁腺切除術手術指征為PTH明顯增高(>

32、;800μg/L)，同時存在以下情況：(1)嚴重的高鈣血癥;(2)組織學進展性骨疾病;(3)嚴重瘙癢藥物和透析治療無效;(4)進展性骨外鈣化或鈣化防御。術后可能出現(xiàn)“骨饑餓綜合征”，因此應密切監(jiān)測血清總鈣和離子鈣水平。方法：1、次全切除2、全切除并把一個甲狀旁腺移植到前臂3、全部切除,其他藥物,其它骨質疏松治療藥物如二膦酸鹽、生長激素等 應用二膦酸鹽：建議治療前進行骨活檢鈣敏感受體激動劑 鈣敏感受體激動劑是

33、一種微小的有機分子物，對CaR產生變構激活作用，增進CaR對細胞外鈣的敏感度，從而在較低于正常的血清鈣水平時也能使受體活化，抑制PTH的分泌,總結,CKD-MBD與CKD患者(尤其是維持性血液透析患者)的預后密切相關對CKD-MBD的發(fā)病機制的研究，可為CKD-MBD的治療時機和治療方法的選擇提供重要依據(jù)。有必要在透析前即對SHPT進行早期、規(guī)律監(jiān)測由于檢測和生物學方面的差異，對于CKD 3-5D期患者，推薦根據(jù)生化指標的變

34、化趨勢及所有CKD-MBD相關檢測結果來決定治療方案，而非使用單一實驗室指標目前的治療方法主要有：飲食控制，血液透析，磷結合劑，維生素D及其衍生物制劑及甲狀旁腺切除術,謝謝!,關于CKD-MBD患者SHPT治療的國內外指南,《活性維生素D的合理應用》專家協(xié)作組 | 中國 2活性維生素D在CKD SHPT中合理應用的專家共識,K/DOQI | 美國 1慢性腎病骨代謝及疾病臨床實踐指南,JSDT | 日本 3對長期透析患者SHPT

35、治療的臨床實踐指南,KDIGO | 國際性 4CKD-MBD診斷、評估、預防和治療的臨床實踐指南,2003,2005,2006,2009,4份指南均對CKD患者血鈣、血磷、血iPTH的監(jiān)測進行了規(guī)范，并就如何使用Vit D、控制異常iPTH水平提出了建議。,K/DOQI, Am J Kidney Dis, Vol 42, No. 4, Suppl 3 (October), 2003.活性維生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應用的

36、專家共識, Chin J Nephrol, Nov. 2005, Vol 21, No. 11.JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525.KDIGO, Kidney International (2009) 76 (Suppl 113),K/DOQI：美國腎臟病基金會腎臟病預后質量倡議；JSDT：日本透析治療協(xié)會； KDIGO：改善全球腎臟病預后組織。,