腎臟纖維化的形成過程

1、一、腎臟纖維化的形成過程,腎臟纖維化是一個發(fā)展過程，是所有慢性腎臟?。–KD）病情進(jìn)展至終末期腎病（ESRD）的一種病理損傷過程。 各種治病病因引起的CKD，病情進(jìn)展到終末期腎衰竭（ESRF），其實質(zhì)是腎臟纖維化、硬化形成造成的，從而導(dǎo)致有效腎單位的喪失和腎功能進(jìn)行性下降。,在腎臟纖維化形成過程中，炎性細(xì)胞浸潤，腎臟固有細(xì)胞在致纖維化因子（GF）、細(xì)胞因子、生長因子作用下，細(xì)胞表型發(fā)生轉(zhuǎn)化是腎臟纖維化形成的主要機(jī)制。此外細(xì)胞外基質(zhì)

2、（ECM）成分的產(chǎn)生與降解過程失調(diào)，導(dǎo)致ECM過度積聚，進(jìn)一步促進(jìn)腎臟纖維化、硬化和腎功能進(jìn)行性惡化及腎單位喪失。,腎臟纖維化的病理特征： 腎臟纖維化是以腎小球硬化、腎小管－間質(zhì)纖維化、腎血管纖維化、硬化以及細(xì)胞外基質(zhì)ECM過度積聚與沉積并取代健康腎單位造成腎單位逐漸喪失為特征。,腎臟纖維化損傷后的病理變化： 腎臟纖維化形成中涉及到以下幾個環(huán)節(jié)： （1）炎性細(xì)胞浸潤； （2）腎臟固有細(xì)胞損傷、活化、分泌，細(xì)胞

3、增殖與凋亡；以及細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化； （3）促炎癥因子的異常分泌； （4）細(xì)胞外基質(zhì)異常積聚；,（5）ECM產(chǎn)生與降解功能失調(diào)等多個重要環(huán)節(jié)造成大量的ECM在腎臟內(nèi)聚集與沉積并導(dǎo)致腎小球硬化、足細(xì)胞丟失；腎小管及間質(zhì)毛細(xì)血管減少、荒廢，腎小管萎縮；完整的腎單位逐漸減少直至消失；腎小球濾過率（GFR）進(jìn)行性下降；最終導(dǎo)致腎功能喪失的病理、生理變化。,間質(zhì)纖維化是腎臟纖維形成并導(dǎo)致腎功能衰竭的關(guān)鍵 在腎臟纖維化病理損害中，病情

4、進(jìn)展到ESRF，腎小管－間質(zhì)纖維化起決定性作用。只有單純的腎小球硬化，而沒有同時伴有腎小管－間質(zhì)的炎性細(xì)胞浸潤和纖維化，一般不會發(fā)生腎功能不全。,而在腎小管－間質(zhì)纖維化形成中，單核－巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞浸潤引起的間質(zhì)炎癥性反應(yīng)，促進(jìn)了間質(zhì)成纖維細(xì)胞活化、增殖以及腎小管上皮細(xì)胞、間質(zhì)成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化（EMT）后共同形成的肌成纖維細(xì)胞（MyoF）產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的主要來源。,而MyoF合成與分泌的膠原不易被降解，故而破壞了對ECM合

5、成與降解的動態(tài)平衡調(diào)節(jié)機(jī)制，導(dǎo)致大量ECM的異常積聚，破壞了腎臟組織結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致功能腎單位逐漸喪失。腎功能進(jìn)行性惡化到消失是腎臟纖維化形成的最終結(jié)局。,故腎小管－間質(zhì)纖維化是各類腎臟病發(fā)展到終末期的共同途徑，再次證實：腎小管－間質(zhì)纖維化程度與患者的腎功能以及預(yù)后密切相關(guān)。因此即早有效地減輕與控制間質(zhì)中的炎性細(xì)胞浸潤，控制炎癥性反應(yīng)，來防止間質(zhì)纖維化的發(fā)生與發(fā)展是可以延緩腎功能惡化進(jìn)展，患者預(yù)后是可以改善與逆轉(zhuǎn)的。,（一）腎小球硬化形成過程

6、： 1、各種原發(fā)、繼發(fā)致?lián)p傷病因，長期持續(xù)作用于腎小球，破壞了腎小球內(nèi)自我調(diào)節(jié)功能，促使腎小球局部微循環(huán)障礙，造成腎小球缺血、缺氧。,2、由于持續(xù)性的缺血、缺氧，導(dǎo)致腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮功能受損，內(nèi)皮細(xì)胞被激活，在單核細(xì)胞趨化因子（MCP-1）導(dǎo)引下吸引血循環(huán)中的炎癥性細(xì)胞（白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板、單核-巨噬細(xì)胞）向受損區(qū)與系膜區(qū)浸潤，炎癥細(xì)胞被激活并釋放系列炎性介質(zhì)如：IL-1、IL-8、TNF-α等，引起腎小球內(nèi)炎癥反應(yīng)，從

7、而啟動了腎小球硬化，腎臟纖維化形成過程。,3、在炎性介質(zhì)、導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)不斷刺激下，進(jìn)而促使系膜細(xì)胞、腎小球上皮細(xì)胞被激活，促使MC增殖、收縮，并表達(dá)分泌系列炎性介質(zhì)、細(xì)胞因子（PDGF）、生長因子（TGF-β）、血管活性因子（ET-1、Ang-Ⅱ）；促使腎小球上皮細(xì)胞足突融合釋放促炎癥因子，上皮細(xì)胞增生等導(dǎo)致腎小球“三高”狀態(tài)，促使GBM損傷，通透性增加，在臨床上會出現(xiàn)蛋白尿、血尿。,4、在致纖維化因子PDGF、TGF-β反復(fù)刺激下，

8、促使MC表型轉(zhuǎn)化成MyoF，并分泌和合成膠原Ⅰ、Ⅲ，細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）積聚，并取代腎小球其他固有細(xì)胞，破壞其組織結(jié)構(gòu)，腎小球硬化形成。,（二）腎小管－間質(zhì)纖維化形成過程 5、來源于腎小球的炎癥性細(xì)胞（單核細(xì)胞與T淋巴細(xì)胞）在MCP－1的趨化因子的導(dǎo)向下，向腎間質(zhì)浸潤，并釋放系列促炎癥因子，如IL-1、IL-2、PDGF引起間質(zhì)炎癥性反應(yīng)。,6、在炎癥性刺激與來源腎小球的蛋白尿共同作用下，腎小管上皮細(xì)胞（TEC）被激活，TEC通

9、過（1）分泌促炎癥因子IL-1、CTGF、bFGF、TGF-β、PDGF進(jìn)一步加重間質(zhì)炎癥性反應(yīng)，促使TEC增生與肥大。（2）通過分泌內(nèi)皮素-1（ET-1）與AngⅡ促使小管周圍血管收縮，間質(zhì)缺血，引起TEC凋亡，腎小管萎縮。（3）炎癥刺激以及促纖維化因子EGF、IGF、TGF－-β的過度反復(fù)刺激，促使TEC表形轉(zhuǎn)化成成纖維化細(xì)胞（EMT）。,7、間質(zhì)的炎癥反應(yīng)以及TEC活化后表達(dá)分泌的促纖維化因子TGF－β、PDGF反復(fù)持續(xù)刺激下，間

10、質(zhì)中的固有細(xì)胞成纖維細(xì)胞被激活，并分泌膠原，促使成纖維細(xì)胞增殖，并通過來源于腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化后的成纖維細(xì)胞一起發(fā)生細(xì)胞表型轉(zhuǎn)分化，轉(zhuǎn)化成肌成纖維細(xì)胞（MyoF）。,8、MyoF形成后，繼續(xù)在PDGF、TGF-β的刺激下，分泌Ⅰ、Ⅲ膠原，MyoF同時還促進(jìn)抑制降解的T1MPs與PAI合成增加，從而破壞了ECM合成與降解動態(tài)平衡調(diào)節(jié)功能，ECM生成增加。 9、終末期的MyoF、不再受PDGF與TGF-β刺激，而自主合成大量不易被

11、降解的ECM，促使其沉積與聚集，并取代腎單位組織，破壞了腎功能，最終間質(zhì)纖維化形成。,（三）腎內(nèi)血管纖維化、硬化加速腎臟纖維化的形成 1、腎血管纖維化在腎臟纖維化形成過程中，也起到?jīng)Q定性的作用，由于高血壓的持續(xù)存在，引起腎小球入球小動脈擴(kuò)張，球內(nèi)高壓導(dǎo)致腎小球缺氧，腎小球代償性肥大。,2、持續(xù)性高血壓引起出球小動脈擴(kuò)張，促使腎小管周圍毛細(xì)血管壓力增高，內(nèi)皮細(xì)胞受損，同樣啟動和加速腎臟纖維化。 3、由于腎小球內(nèi)壓刺激，PDG

12、F、Ang-Ⅱ、ET-1釋放，進(jìn)一步刺激血管平滑肌細(xì)胞、間質(zhì)成纖維細(xì)胞增殖，導(dǎo)致管腔狹窄，血管硬化。,4、小血管硬化造成局部缺血、缺氧，啟動纖維化并促使TEC凋亡、腎小管萎縮，腎單位消失。從而促使腎小球、腎小管－間質(zhì)纖維化快速形成。,二、腎臟纖維化的分期,腎臟纖維化形成過程可分為三期,第一期、誘導(dǎo)期：（炎癥反應(yīng)期） 該期的特點：從原發(fā)致病病因?qū)е履I小球損傷開始，腎小球內(nèi)皮功能損傷，吸引炎癥性細(xì)胞浸潤，釋放炎性介質(zhì)，造成腎小球內(nèi)炎

13、癥性反應(yīng)，促使腎小球內(nèi)固有細(xì)胞被激活，進(jìn)一步釋放促炎性因子和促纖維化細(xì)胞因子與生長因子，致使固有細(xì)胞表形轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)化后的固有細(xì)胞繼續(xù)釋放PDGF、TGF-β，該因子的致纖維化作用，一方面促使受損腎小球硬化；,另一方面，滲入腎間質(zhì)，并吸引炎癥細(xì)胞向間質(zhì)浸潤，炎癥細(xì)胞中的單核細(xì)胞釋放系列促炎癥因子與促纖維化因子，并激活了間質(zhì)中的成纖維細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞，導(dǎo)致成纖維細(xì)胞與小管上皮細(xì)胞增殖為特點。,第二期、炎癥基質(zhì)合成期（纖維化形成期）

14、 該期特點：繼續(xù)依賴炎癥性刺激，浸潤的單核細(xì)胞持續(xù)釋放促炎癥因子與促纖維化生長因子，成纖維細(xì)胞呈持續(xù)性活化增殖狀態(tài)；并出現(xiàn)小管上皮細(xì)胞（EMT）轉(zhuǎn)分化,此期增殖的間質(zhì)成纖維細(xì)胞與來源于EMT轉(zhuǎn)分化形成的成纖維細(xì)胞其細(xì)胞表型發(fā)生轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)化成肌成纖維細(xì)胞（MyoF）。,MyoF形成后，首先合成并分泌纖粘連膠原蛋白（FN），組成ECM支架結(jié)構(gòu)，繼而合成Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型膠原成分，ECM形成。該期的成纖維細(xì)胞依賴炎性刺激和致纖維化生長因子的持續(xù)刺

15、激下合成ECM為特點從而形成腎臟固有細(xì)胞、浸潤的炎性細(xì)胞、促炎癥因子與抗炎癥因子以及其他各種生物活性物質(zhì)在腎內(nèi)相互作用，構(gòu)成了錯綜復(fù)雜的關(guān)系，最終纖維化形成。,第三期、炎癥后基質(zhì)合成期（瘢痕形成期） 該期的特點是：終末期轉(zhuǎn)分化形成的MyoF，不會再依賴原發(fā)病因和炎性刺激。致纖維化因子的共同刺激，表現(xiàn)為持續(xù)性的自主增殖，持續(xù)表達(dá)與分泌ECM合成與降解作用失調(diào)，造成不易被降解的ECM大量積聚，并取代健康的腎單位，腎單位消失，腎內(nèi)瘢痕

16、持久形成。,三、腎臟纖維化各期的病理與臨床表現(xiàn),第一期、誘導(dǎo)期（炎癥反應(yīng)期）的病理與臨床表現(xiàn) 炎癥反應(yīng)誘導(dǎo)腎臟纖維化的病理、生理和臨床表現(xiàn)： （1）腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞受損后腎小球功能變化：毛細(xì)血管通透性增加，蛋白漏出；內(nèi)皮抗凝功能下降導(dǎo)致微血栓形成、微動脈瘤出現(xiàn)；腎小球“三高”狀態(tài)最終導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和丟失。,（2）腎小球系膜細(xì)胞增生、基質(zhì)增多，細(xì)胞凋亡、數(shù)量減少；MC收縮，腎小球血流量減少，腎小球濾過面積減少，GFR

17、下降；炎性細(xì)胞浸潤，MC表型轉(zhuǎn)化后分泌合成不易被降解的ECM數(shù)量增加，促使腎小球硬化。,（3）腎小球上皮細(xì)胞退行性變，出現(xiàn)局灶節(jié)段性和/或上皮細(xì)胞塌陷型局灶節(jié)段性腎小球硬化；新月體形成，（早期細(xì)胞新月體、晚期纖維新月體形成）；細(xì)胞肥大、足突融合或消失，細(xì)胞體變薄，上皮細(xì)胞凋亡丟失。,（4）該炎癥反應(yīng)期中，由于腎小球有較強(qiáng)的代償功能，盡管有部分腎小球硬化，如果不同時伴隨腎小管、腎間質(zhì)的病變，一般血肌酐不會升高，GFR除略有降低外，腎功能一

18、般不會進(jìn)入失代償期。臨床上除表現(xiàn)為蛋白尿、血尿、浮腫的表現(xiàn)外并無不適的臨床表現(xiàn)，故該期亦可稱作“無癥狀”期。該期只要及時有效地控制好炎癥反應(yīng)的損傷，一般不會進(jìn)入纖維化形成期。,（5）正常腎臟病理切片中，肌成纖維細(xì)胞占正常腎組織細(xì)胞數(shù)的6％，ECM容量占腎實質(zhì)總量的5～10％。而此炎癥反應(yīng)期，肌成纖維細(xì)胞增生與固有細(xì)胞表型轉(zhuǎn)分化后的肌成纖維細(xì)胞增加，故肌成纖維細(xì)胞數(shù)與ECM容量數(shù)均可增加。由于腎小球的代償功能強(qiáng)，臨床上不會出現(xiàn)血肌酐升高。

19、,第二期、炎癥基質(zhì)合成期（纖維化形成期）的病理與臨床表現(xiàn) （1）進(jìn)入腎臟纖維化形成初級階段病理組織中，肌成纖維細(xì)胞增多，而增生活躍部分腎小管上皮細(xì)胞變性、凋亡，部分腎小管肥大或萎縮，（其萎縮程度與病種不同而異）ECM生成，炎癥細(xì)胞浸潤。該期臨床表現(xiàn)：腎小管功能受損，臨床上首先是夜尿增多，低比重尿，尿鉀排出減少，血鉀開始增多，血壓開始升高，當(dāng)GFR↓35ml/min時、糖尿病腎病GFR下降到45ml/min開始出現(xiàn)不同程度貧血，臨床

20、上出現(xiàn)乏力。,（2）隨著纖維化不斷進(jìn)展，即：腎組織中肌成纖維細(xì)胞數(shù)增殖多達(dá)50％ECM容量達(dá)40％時臨床上出現(xiàn)腎衰竭癥狀，常見皮膚搔癢、口中氨味、胃納差、惡心、嘔吐、腰膝酸軟乏力?；灆z查：不同程度正細(xì)胞性貧血；電解質(zhì)紊亂；出現(xiàn)不同程度的酸堿調(diào)節(jié)紊亂，常伴有低鈉或高鈉血癥、低鉀或高鉀血癥、低鈣、高磷高尿酸血癥等，該期的金指標(biāo)：GFR比正常下降30％以上。,該期病理特點：腎小球硬化，腎小管萎縮，數(shù)量減少，腎單位開始丟失，間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤，