腎臟纖維化講稿

1、腎臟纖維化,芳村檢驗科李濤,,,腎臟纖維化是一個發(fā)展過程，是所有慢性腎臟?。–KD）病情進展至終末期腎病（ESRD）的一種病理損傷過程。各種治病病因引起的CKD，病情進展到終末期腎衰竭（ESRF），其實質(zhì)是腎臟纖維化、硬化形成造成的，從而導致有效腎單位的喪失和腎功能進行性下降。,,,腎臟纖維化的病理特征：,腎臟纖維化是以腎小球硬化、腎小管－間質(zhì)纖維化、腎血管纖維化、硬化以及細胞外基質(zhì)ECM過度積聚與沉積并取代健康腎單位，造成腎單位逐

2、漸喪失為特征。,,,在腎臟纖維化形成過程中，炎性細胞浸潤，腎臟固有細胞在致纖維化因子、細胞因子、生長因子作用下，細胞表型發(fā)生轉(zhuǎn)化是腎臟纖維化形成的主要機制。此外細胞外基質(zhì)（ECM）成分的產(chǎn)生與降解過程失調(diào)，導致ECM過度積聚，進一步促進腎臟纖維化、硬化和腎功能進行性惡化及腎單位喪失。,,腎臟纖維化形成過程可分為三期,第一期：誘導期（炎癥反應期）,該期的特點：從原發(fā)致病病因?qū)е履I小球損傷開始，腎小球內(nèi)皮功能損傷，吸引炎癥性細胞浸潤，釋

3、放炎性介質(zhì)，造成腎小球內(nèi)炎癥性反應，促使腎小球內(nèi)固有細胞被激活，進一步釋放促炎性因子和促纖維化細胞因子與生長因子，致使固有細胞表形轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)化后的固有細胞繼續(xù)釋放PDGF、TGF-β，該因子的致纖維化作用，一方面促使受損腎小球硬化；,,另一方面，滲入腎間質(zhì)，并吸引炎癥細胞向間質(zhì)浸潤，炎癥細胞中的單核細胞釋放系列促炎癥因子與促纖維化因子，并激活了間質(zhì)中的成纖維細胞和腎小管上皮細胞，導致成纖維細胞與小管上皮細胞增殖為特點。,第二期：炎癥基質(zhì)合

4、成期（纖維化形成期）,該期特點：繼續(xù)依賴炎癥性刺激，浸潤的單核細胞持續(xù)釋放促炎癥因子與促纖維化生長因子，成纖維細胞呈持續(xù)性活化增殖狀態(tài)；并出現(xiàn)小管上皮細胞（EMT）轉(zhuǎn)分化,此期增殖的間質(zhì)成纖維細胞與來源于EMT轉(zhuǎn)分化形成的成纖維細胞其細胞表型發(fā)生轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)化成肌成纖維細胞（MyoF）。,,MyoF形成后，首先合成并分泌纖粘連膠原蛋白（FN），組成ECM支架結構，繼而合成Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型膠原成分，ECM形成。該期的成纖維細胞依賴炎性刺激和致

5、纖維化生長因子的持續(xù)刺激下合成ECM為特點從而形成腎臟固有細胞、浸潤的炎性細胞、促炎癥因子與抗炎癥因子以及其他各種生物活性物質(zhì)在腎內(nèi)相互作用，構成了錯綜復雜的關系，最終纖維化形成。,第三期：炎癥后基質(zhì)合成期（瘢痕形成期）,該期的特點是：終末期轉(zhuǎn)分化形成的MyoF，不會再依賴原發(fā)病因和炎性刺激。致纖維化因子的共同刺激，表現(xiàn)為持續(xù)性的自主增殖，持續(xù)表達與分泌ECM合成與降解作用失調(diào)，造成不易被降解的ECM大量積聚，并取代健康的腎單位，腎單位

6、消失，腎內(nèi)瘢痕持久形成。,中醫(yī)對腎間質(zhì)纖維化的認識,中醫(yī)無腎間質(zhì)纖維化的名稱，但根據(jù)纖維化形成過程病理改變，當屬于中醫(yī)“瘀血”范圍，與腎絡瘀阻相似。,,CKD是一個慢性進展的病理過程，CKD的本質(zhì)是本虛邪實，虛實夾雜，本虛主要是脾腎虛損，邪實主要是瘀血、濕熱、痰濁。久病入絡，血行瘀滯，瘀血、痰濁、濕熱瘀阻腎絡。氣血瘀滯造成腎臟局部缺血缺氧，絡脈失養(yǎng)，血管內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞、腎小管上皮細胞等損傷，使細胞因子分泌增加，細胞因子的網(wǎng)絡平衡打

7、破，造成ECM合成增加，降解降低，ECM大量沉積腎間質(zhì)內(nèi)，形成所謂“微型癥瘕”，造成腎臟結構形態(tài)改變，腎功能喪失。癥瘕，泛指體內(nèi)一切積聚的結塊,,有人用活血化瘀藥對動物模型研究，并對腎組織用電鏡觀察，認為ECM大量沉積相當于中醫(yī)的微型癥瘕，活血化瘀藥有抑制腎間質(zhì)纖維化，阻斷微型癥瘕形成的作用，從而有延緩CKD進展，改善腎功能作用。,腎臟纖維化相關實驗室指標,肝纖四項,作為反映細胞外基質(zhì)生成與降解的綜合指標。HA，LN，PIIINP，

8、CIV與CKD病人的血肌酐，血清胱抑素C正相關。HA，LN，PIIINP，CIV 在CKD1病人與健康人群間存在顯著性差異。影響因素？,熱休克蛋白47（HSP47）,是一種膠原特異性的“分子伴侶”，在膠原生物合成過程中協(xié)助前膠原修飾、折疊、裝配，其合成與前膠原產(chǎn)量有密切關系。與I，III，IV型膠原含量成正相關。HSP47反義寡聚脫氧核苷酸轉(zhuǎn)染大鼠腎小球細胞，抑制了HSP47表達，從而成功減少膠原合成，減輕了腎小球硬化的程度

9、。,轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF—β）,是一種多功能、具有多向調(diào)節(jié)功能的生長因子，分布廣泛，幾乎可由體內(nèi)所有細胞生成。是已知誘導腎小管上皮一間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化過程最強的物質(zhì)，將腎小管上皮細胞轉(zhuǎn)換為肌成纖維細胞。主要通過誘導內(nèi)皮細胞增殖促進內(nèi)皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化?？梢越閷悄虿∠嚓P的和其他腎小球疾病的系膜細胞的肥大增生。促進ECM生成與抑制ECM降解。激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)。,,,結締組織生長因子(CTGF）,是一種富含半胱氨酸的肽鏈，屬于生長因子

10、的一種。它參與了胚胎發(fā)育、血管形成、子宮內(nèi)膜的周期性變化等生理過程，并和皮膚創(chuàng)傷修復、炎癥、腫瘤等疾病的發(fā)生有關。生理狀態(tài)下，腎小球系膜細胞、壁層和臟層上皮細胞，腎間質(zhì)成纖維細胞和小管周毛細血管內(nèi)皮細胞均可分泌少量CTGF。病理狀態(tài)下，尤其在伴有細胞增生和過量合成的腎小球系膜和小管間質(zhì)病變區(qū)，CTGF的表達顯著增加。,,系膜細胞暴露于CTGF可誘導其產(chǎn)生纖維粘連蛋白和膠原I等ECM，這與腎小球硬化關系密切。在體外培養(yǎng)的近端腎小管

11、上皮細胞培養(yǎng)液中加入CTGF，可顯著增加纖維連接蛋白的產(chǎn)生，這與腎小管間質(zhì)纖維化密切相關。,血小板源性生長因子 (PDGF),是一種多肽類促細胞生長因子，可由系膜細胞、間質(zhì)細胞、集合管上皮細胞、內(nèi)皮細胞、血管平滑肌細胞、單核細胞、成纖維細胞等多種細胞分泌可激活腎固有細胞的增殖，同時刺激腎固有細胞分泌I、Ⅲ、Ⅳ型膠原，誘導 ECM 積聚，取代腎小球其他固有細胞，破壞其組織結構，導致腎小球硬化。,,PDGF可激活系膜細胞和血管平滑肌細胞

12、膜鈣通道，使鈣離子內(nèi)流增加，引起細胞收縮，管腔狹窄，血管硬化，最終導致腎血流量、腎小球濾過率和濾過分數(shù) 的減少，促進腎血管硬化。刺激炎癥反應。激活其他致腎臟纖維化因子。,尿蛋白成分,蛋白管形堵塞腎小管以及球管粘連引起小管頸狹窄可導致小管損傷。重吸收后，經(jīng)信號轉(zhuǎn)導途徑在小管基底膜側生成大量的趨化因子和細胞因子，趨化激活單核巨噬細胞而產(chǎn)生炎癥反應。蛋白負荷使小管上皮細胞粘附功能喪失，平滑肌肌動蛋白表達和肌動蛋白重新組合而向肌纖維母細

13、胞轉(zhuǎn)化，導致大量細胞外基質(zhì)的生成。,小分子量蛋白,α1-微球蛋白：隨受損小管細胞的恢復而減少視黃醛結合蛋白（RBP）：可誘導致纖維化因子的激活，呈劑量依賴性。,中分子量蛋白,白蛋白：刺激小管上皮細胞表達IL-8，介導炎癥反應轉(zhuǎn)鐵蛋白：通過上調(diào)小管 C3 合成來刺激中性粒細胞聚集造成小管間質(zhì)損害,大分子量蛋白,補體：補體激活是小管間質(zhì)損傷的主要介質(zhì)。C5b-9 是主要的小管間質(zhì)損傷因子免疫球蛋白（IgG）：可使人近端小管細胞(H

14、K-2 )NF-KB 啟動從而激活下游炎癥信號。IgG的濃度與小管間質(zhì)纖維化程度密切相關 ，對于疾病的預后及治療具有指導意義脂蛋白：脂肪酸飽和脂蛋白導致的小管間質(zhì)損害更嚴重,選擇分數(shù)（SI）,大分子蛋白可使用IgG、IgM和α2-MG，中分子蛋白常用轉(zhuǎn)鐵蛋白和白蛋白。 SI與小管間質(zhì)損傷密切相關，且可以用來預測疾病的轉(zhuǎn)歸和預后 SI可作為一種輔助診斷手段，對于無法進行腎活檢的患者更是一個很好的選擇。,醛固酮（ALD

15、）,ALD 是有絲分裂和膠原合成的強烈刺激劑，可以促進腎間質(zhì)纖維化。血清 ALD 水平升高，可上調(diào)TGF-β，而 TGF- β 是小管間質(zhì)纖維化的重要細胞因子，可誘導腎間質(zhì)成纖維細胞、腎小管上皮細胞發(fā)生表型轉(zhuǎn)化，增加ECM堆積從而加速小管間質(zhì)纖維化。,,ALD還可通過抑制一氧化氮的釋放，刺激表皮生長子 (EGF)受體的表達，促進腎臟纖維化；通過誘導血管 緊張素II受體的表達上調(diào)，與血管緊張素II協(xié)同作用促進腎纖維化或腎小球硬化。

16、醛固酮受體拮抗劑-螺內(nèi)酯能明顯減輕腎硬化和蛋白尿。,溶血磷脂酸(LPA),LPA是一種細胞內(nèi)的具有生長因子樣活性的脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑。LPA正常血清濃度為2-20umol/L，主要以與血清清蛋白結合的形式存在。腎臟是高血漿LPA濃聚物的靶器官。LPA具有體外誘導腎小球系膜細胞的重要生物活性。LPA在腎臟中的促纖維化作用是由LPA直接作用于腎臟細胞及誘導結締組織生長因子產(chǎn)生引起的。通過LPA1受體阻斷藥物減少結締組織生長因子生成或許可用于

17、腎纖維化的治療。,松弛素(relaxin，RLX ),1926年 Hisaw從孕豬黃體細胞中提取的妊娠相關激素 ，具有松弛盆腔韌帶，擴張子宮頸，抑制子宮平滑肌自發(fā)收縮等作用，有利于妊娠和分娩。RLX在腎臟和心臟等組織纖維化過程中具有重要的抗纖維化功能。RLX通過下調(diào)膠原生成和增加膠原降解發(fā)揮其抗纖維化的作用。目前大多有關RLX生物學的作用主要來自于體外細胞培養(yǎng)和嚙齒類動物的研究。,腎臟纖維化負調(diào)節(jié)因素,肝細胞生長因子（HGF）：與T