卒中后應(yīng)激性潰瘍的防治

1、卒中后應(yīng)激性潰瘍的防治,衛(wèi)紅濤臨床藥學,腦血管病,缺血性腦血管病出血性腦血管病,應(yīng)激性潰瘍,應(yīng)激性潰瘍（stress ulcer）機體在各種嚴重創(chuàng)傷、危重疾病或嚴重心理疾病等應(yīng)激狀態(tài)下發(fā)生的急性胃腸道黏膜糜爛、潰瘍等病變，嚴重者可并發(fā)消化道出血、甚至穿孔，可使原有疾病的程度加重及惡化，增加病死率。,誘發(fā)因素,胃黏膜的破壞與修復(fù),防御,修復(fù),上皮細胞緊密相連黏液、HCO-、糖蛋白保護層磷脂層,細胞分裂增殖黏膜內(nèi)前列腺素PGs(

2、維持血流保證防御因子作用),破壞,胃酸分泌增加（H+進入及處理）微循環(huán)障礙（收縮 瘀滯 血栓）保護性因子抑制膽汁反流入胃胃蛋白酶活化,非甾體抗炎藥胃腸道損傷機制,局部刺激,全身反應(yīng),花生四烯酸,COX-1,COX-2,TX2 PGI PGs PGE2,心、胃、腎,關(guān)節(jié)、腫瘤、損傷,吡羅昔康>酮洛芬>舒林酸>萘普生>吲哚美辛>布洛芬>雙氯芬酸,劑量↑--選擇性↓,Asp5-8d,預(yù)防指征,,靜止

3、期與分泌期壁細胞的超微結(jié)構(gòu),(3),(2),(1),(1),(4),(5),(5),(6),靜止期,分泌期,(1) 細胞內(nèi)分泌小管；(2) 小管泡系統(tǒng)；(3) 高爾基復(fù)合體；(4) 粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)；(5) 線粒體；(6) 微絨毛,,胃酸的分泌,,迷走神經(jīng)背側(cè)運動神經(jīng)核下丘腦孤束核,下丘腦腹側(cè)正中區(qū),腸神經(jīng)叢系統(tǒng),G,ECL,D,壁細胞,M,M2.4,M1,M3,H2,胃泌素,生長抑素,H+-K+-ATP,治療目標方法及藥物,目標方法,

4、藥物,積極處理基礎(chǔ)疾病加強胃腸道監(jiān)護（PH監(jiān)測 糞便隱血）盡早腸內(nèi)營養(yǎng)出血：PH>6,抑酸藥抗酸藥血小板及凝血酶原復(fù)合物內(nèi)鏡下止血維持治療4-6W,常用藥物,PPI作用的靶位,器官水平：胃細胞水平：壁細胞亞細胞水平：分泌小管分子水平：質(zhì)子泵 (H+K+-ATP酶）分子基團：半胱氨酸殘基 (cys813,cys822),,PPI的吸收,PPI的活化過程—酸積聚和酸活化,5min,10 hr,壁細胞,PPI的活化

5、----酸積聚,,,,,,,PPI的活化—酸活化,,PPI的作用模式圖,PPI為何對胞漿內(nèi)的‘靜止泵’無作用,PPI的活化,不同PPI間的pKa,不同PPI對質(zhì)子泵作用位點的比較,與Cys 813，Cys822結(jié)合在時間上同抑制質(zhì)子泵的效應(yīng)相一致，但cys822 是抑制質(zhì)子泵的不可逆位點,PPI作用消退的三種機制,機制1：胞漿內(nèi)的‘靜止泵’補充進入分泌膜機制2：內(nèi)源性還原物質(zhì)(GSH)使PPI-酸泵解離機制3 ：重新合成新的質(zhì)子泵

6、,,半壽期54h,Cys 822難以解離,3天達最大效應(yīng),質(zhì)子泵的循環(huán)再生過程,肝,藥效的產(chǎn)生藥劑學過程(崩解/釋放)藥動學過程藥效學過程(結(jié)合/抑酸)治療學過程(修復(fù)/愈合),影響PPI作用的因素,藥劑學過程(穩(wěn)定性/崩解/釋放),造成藥物之間療效差異的原因,藥動學過程(ADME）,治療學過程(修復(fù)/愈合),藥效學過程(結(jié)合/抑酸),,,,藥劑學因素,,口服制劑的胃不溶性是關(guān)鍵,,不同奧美拉唑制劑的累積溶出濃度-pH曲線,pH

7、值,,(µg.ml-1),奧美拉唑累積溶出濃度,中國藥學雜志 2003；38：360-363.,pH值,P<0.01,,losec,PPI---代謝,,,3A4,2C19,CYP2C19遺傳多態(tài)性,Omp>Pan>Lan>Rab>Eso,Omp,5-羥,磺基,羥磺基,3-羥,5-o去甲,Pan,Rab,,,,,,磺基,去甲,磺基,-硫醚,去甲,2C19,2C19,3A4,3A4,非酶,,,2C19

8、,3A4,,,埃索美拉唑代謝的立體構(gòu)象選擇性 (Stereoselective),代謝物,,,,,,,,,砜,5- 羥基,5-氧-去甲基,27%,27%,2C19,3A4,46%,94%,4%,3A4,,2C19,R-OMP,2%,埃索美拉唑,,細胞色素P450,細胞色素P450,Äbelö, et al. 2000.,,,,= 14.6,CL*int tot,= 42.5,CL*int tot,*(ml/min)

9、/mg protein,PPI作用的優(yōu)化,,用藥問題,PPI,吞咽困難者可否液飲服,Losec 和耐信 MUPS片劑與膠囊可以飲服而Pant和 Rab等單一腸溶制劑不可裂解用藥,,靜脈制劑互換配伍,,優(yōu)化給藥,,早餐服藥優(yōu)于不進早餐服藥,OMP 20mg qd 1wk或 LAN 30mg qd 1wk相差~25%P=0.01,Hatlebak K, et al. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:1

10、267.,給藥頻度的影響,一定程度上增量的效果弱于增加給藥頻度20mg bid > 40 mg qd靜滴>靜推慢性疾病治療中給藥次數(shù)與病人依從性呈反比,,藥效學捕獲,藥動學過篩原理,0,1,2,3,10 5 2.5 1.25 0.625,4,5,6,,,,,,20 10 5 2.5 1.25 0.625,10 mg,20 mg,

11、決定因素抑酸持續(xù)時間而不是瞬間抑酸強度,優(yōu)化途徑延長單次給藥的抑酸持續(xù)時間,各種PPI最大抑酸強度無差別抑酸維持時間有,PPI與H2RA的區(qū)別,PPI H2RA,不可逆性抑制PP與活性PP接觸的機會一定濃度的持續(xù)時間,競爭性拮抗H2受體在受體處與His的濃度比濃度,作用方式,決定因素,,效應(yīng)依賴于,,,,AUC (Area Under Curve) = 濃度 ? 時間與藥物

12、—PP的接觸機率呈正比,H2R濃度－效應(yīng)－時間三維圖,PPI濃度－效應(yīng)－時間三維圖,,,,,H2RA產(chǎn)生快速耐受性的機理,G細胞,,胃泌素,,ECL細胞,,合成與釋放組胺?,,壁細胞,H+?,,,H2受體,迷走神經(jīng),,Ach,,質(zhì)子泵,,劑量越大耐受性產(chǎn)生越快,PPI用藥無耐受現(xiàn)象,Merki HS et al. Gastroenterology 1994; 106:60-64.,Median Time (%)pH>4,P&l