[教育]有關胃粘膜保護因子在消化性潰瘍中的作用-消化性潰瘍愈合的質量

1、淺述胃粘膜防御因子在消化性潰瘍中的作用,科大醫(yī)院王建強,,,,動脈和靜脈,粘膜下層,肌層,漿膜,縱肌層,環(huán)肌層,粘膜下層,腺體開口,上皮層,淋巴管,粘膜肌層,粘膜固有層,表面積近800cm2厚度0.3～1.5mm,正常胃粘膜結構,幽門螺桿菌感染,1、消化性潰瘍患者的幽門螺桿菌檢出率占90%。2、根除幽門螺桿菌可使?jié)儚桶l(fā)率降至5%以下，這就說明去除螺桿菌可治愈消化性潰瘍。,NSAID,NSAID通過破壞黏膜屏障使黏膜防御和修復功

2、能受損而導致消化性潰瘍發(fā)病，它是在胃內酸性環(huán)境下呈非離子狀態(tài)，可透過細胞膜彌散入黏膜上皮細胞內，細胞內較高的PH環(huán)境使藥物離子化而在細胞內聚集，細胞內高濃度NSAID產生細胞毒而損害胃黏膜屏障。,胃酸和胃蛋白酶▲十二指腸潰瘍－－胃酸分泌量增多▲胃潰瘍－－胃酸正常，甚至低于正常。多伴有慢 性胃炎，胃炎的存在必然削弱胃粘膜抵御各種侵 襲因素的能力，與泌酸腺區(qū)鄰接的有炎癥的胃竇 粘膜容易受到胃酸和胃蛋的酶的侵蝕而發(fā)生潰瘍▲

3、胃酸是發(fā)生潰瘍的決定因素,不良生活方式,1、吸煙：可能與吸煙增加胃酸分泌，減少十二指腸碳酸氫鹽分泌，影響胃十二指腸協(xié)調運動，黏膜損害性氧自由基增加等因素有關。2、酗酒3、急性應激：臨床觀察發(fā)現(xiàn)長期精神緊張，過度勞累確實易使?jié)儼l(fā)作，可能通過神經內分泌途徑影響胃十二指腸分泌運動和黏膜血流調節(jié)。,胃粘膜的防御機能上皮前的防御上皮的保護: 結構保護 清除自由基 細胞增殖上皮后防

4、御,黏膜防御修復機制的三條防線,上皮前防御上皮防御上皮后防御,上皮前防御,上皮前的黏液和碳酸氫根離子：最表面的黏液層是一道對胃蛋白酶彌散的物理屏障，而處于黏液層與上皮細胞之間的碳酸氫根離子層則是保持胃液與中性黏膜間高PH梯度的緩沖層。,上皮防御,上皮細胞分泌黏液和碳酸氫根離子維持上皮前的結構和功能，上皮細胞細胞頂面膜對酸反彌散起屏障作用，上皮細胞再生速度很快及時替代受損而死亡的細胞，修復受損細胞。,上皮后防御,胃黏膜豐富的毛細血

5、管網(wǎng)內的血流為上皮細胞旺盛的分泌及自身不斷更新提供能量物質并將反彌散進入黏膜的氫離子帶走。,上皮后防御 結構保護　上皮細胞緊密連接，形成一層嚴密的屏障，以隔絕消化道腔內的刺激因子,快速修復。 清除自由基　自由基通過對細胞膜和線粒體的脂質過氧化使細胞代謝發(fā)生障礙，引起細胞嚴重損傷。上皮細胞能合成高濃度的谷胱甘肽(GSH)以消除理化刺激產生的自由基，起保護作用。 細胞增殖　當上皮細胞受損時同，表皮生長因子(EGF)和成纖維

6、生長因子(FGF)等因子聚集于受損部位，促進細胞增殖和修復。一氧化氮（NO）通過調節(jié)粘膜血流對胃腸粘膜起保護功能。,粘膜血流的作用? 維持酸堿平衡? 提供代謝所需的氧? 清除粘膜內的刺激物：H＋、NSAIDs? 參與細胞保護：PG、IL-1、TNFα、EGF EGF:刺激血管再生、減少缺血/再灌注引起的 損傷、逆轉乙醇和應激誘導的胃腸粘膜 血流量降低。 EGF2：增加粘膜血流量,人體胃粘膜

7、血管分布的特殊性? 動脈 穿過肌層形成血管弓 發(fā)出微動脈，穿過 粘膜肌層 毛細血管，支配粘膜。? 微動脈受粘膜肌收縮的擠壓而關閉。? 粘膜肌收縮 缺血區(qū)靜脈不充盈；動脈變寬，缺乏張 力。嚴重缺血區(qū)血管內氧含量僅為2％－5％，缺血20分 鐘后血管內形成栓子。? 粘膜血流量隨年齡增長而減少。,,,,,胃蠕動對粘膜血流的影響? 2/3潰瘍位于小彎側增厚的胃縱行肌處，1/2位于角切跡 處

8、－－環(huán)形肌增厚的部位? 胃收縮蠕動時，可完全阻斷穿過其中血管的血流，持續(xù) 約7秒。? 胃蠕動低下，胃肌收縮緩慢－－血流阻斷時間延長。? 胃蠕動亢進－－胃肌收縮幅度和時間延長4倍－－血流阻 斷時間延長，易于發(fā)生潰瘍。,血液循環(huán) 單發(fā)潰瘍? 終末動脈：栓塞后不易建立側支循環(huán)? 壁外來源的粘膜終末動脈：來源于胃壁外的動脈穿過肌層 和粘膜肌層，不形成粘膜下血管叢，直接支配2－12mm范 圍的粘膜。主見于胃小彎和十二

9、指腸起始2.5cm腸段。? 終末動脈栓塞－－組織梗塞、壞死、潰瘍－－遺傳易感性。 多發(fā)潰瘍 胃毛細血管床與毛細血管之間無吻合，結扎單個無吻合 的血管，血流立即減少92％。,血液循環(huán) 血管及微循環(huán)的改變是消化性潰瘍形成的關鍵因素，潰瘍愈合過程中在上皮再生之前，首先要有粘膜下肉芽組織的形成和微血管的再生。胃局部血液循環(huán)改變，血流量下降與酸分泌過多在消化性潰瘍的發(fā)病中共同起作用。 活血化瘀以改善血液循環(huán)是中醫(yī)藥提高

10、潰瘍的愈合質量、預防消化性潰瘍復發(fā)研究的一個熱點。 活血化瘀類方藥能增強粘膜組織的循環(huán)灌注，促進其能量代謝，保證粘膜上皮及潰瘍底部和邊緣腺體迅速再生及保持粘膜微環(huán)境的酸堿平衡等，從而提高粘膜屏障功能，增強粘膜修復能力，提高愈合質量。,前列腺素E,它具有細胞保護，促進黏膜血流增加黏液及碳酸氫根離子分泌等功能。,表皮生長因子(EGF)來源：EGF主要來源于頜下腺，消化系統(tǒng)有豐富的 EGF受體，以胃腸道粘膜層和肝細胞膜受體

11、 數(shù)目最多作用：刺激DNA合成、抑制胃酸分泌、調節(jié)消化液 分泌。保護胃腸粘膜、促進粘膜損傷修復。,,EGF對胃腸道粘膜的保護作用? 唾液腺切除后，胃液中EGF濃度降低90％? 唾液腺切除能使膽酸鹽引起的急性胃粘膜損傷加劇? 唾液腺切除可加重鹽酸引起的胃粘膜損傷? 切除前預先補充EGF－胃粘膜損傷減EGF可減輕阿 司匹林引起的胃粘膜損傷，與胃酸分泌無關。,EGF對胃粘膜損傷的修復作用作用? E

12、GF促進大鼠皮膚損傷的愈合? 口服或注射EGF加速各種原因引起的潰瘍愈合? EGF能通過抑制炎癥細胞局部浸潤而保護胃粘膜。? EGF增加胃粘膜血流量： 乙醇－－粘膜血流量減少； 注入EGF后15分鐘，胃粘膜血流量明顯增加。,,表皮生長因子(EGF)是一種具有抑制胃酸分泌，促進上皮增殖、組織修復和細胞保護作用的內源性物質，在保護胃粘膜免受損傷因子破壞、維持胃腸粘膜完整性方面起著非常重要的作用，是近年發(fā)現(xiàn)的在細胞增殖和分化

13、中起重要作用的因子；而EGF作用的發(fā)揮，依賴于與相應的受體結合產生的生理效應。,表皮生長因子受體（EGFR）是一種單鏈跨細胞膜糖蛋白，對EGF有高度的特異性和親和性，EGF到達靶細胞表面時，便很快與細胞膜上EGFR結合，從而發(fā)揮其生理功能，促進組織修復、潰瘍愈合?！　　‘斘刚衬な艿綋p傷時（如潰瘍），其粘膜層EGFR表達增加，EGFR的增加除了介導粘膜上皮細胞的分裂、修復外，還介導減少胃酸的分泌，是潰瘍病組織修復過程中的主要環(huán)節(jié)。,,,

14、NO　　NO是一種神經遞質和信使因子，廣泛分布于胃腸道，具有擴張血管、調節(jié)免疫應答及作為神經遞質等作用，通過影響壁細胞、主細胞、粘液細胞及其他上皮細胞的功能而調節(jié)胃酸、胃蛋白酶(原)、粘液(粘蛋白)、HCO3 等胃粘膜損害因子或保護因子的分泌?！　‘斘刚衬な軗p時，NO主要是誘發(fā)胃分泌粘液，抑制炎性中性粒細胞聚集，從而提高非特導性胃粘膜保護，通過改善其微循環(huán)，增加局部供血供氧起到保護作用。,,,一氧化氮（NO）

15、 是由左旋精氨酸在NO合酶(NOS)催化下產生的具有擴張血管、調節(jié)免疫應答等作用的多功能遞質因子。當胃粘膜受損時，NO通過改善微循環(huán)，增加局部供血供氧起到保護作用?！　?995年，Konterek等從乙酸引起動物慢性胃潰瘍模型中發(fā)現(xiàn)，抑制NO的合成可導致潰瘍周邊胃粘膜血流量減少，潰瘍局部肉芽組織中新生毛細血管數(shù)減少，以致潰瘍愈合速度減慢,這種效果可部分被外源性NO供體所逆轉。,NO對胃腸粘膜的保護 重要的胃粘膜血管擴張物質。?

16、 直接舒張血管平滑肌而擴張血管? 介導乙酰膽堿和緩激肽等介質引起的胃粘膜血液增加? 作為介導因子抑制中性粒細胞活化和抑制血小板聚集、粘 附，防止微血管損傷? 通過調節(jié)胞內cGMP而發(fā)揮調節(jié)胃粘液分泌的作用。,,NO對胃腸粘膜的保護? 啟動機體免疫防御系統(tǒng)? 能與氧自由基發(fā)生反應，有效的氧自由基清除劑。? 具有維持血管完整性，降低血管通透性的作用。? 抑制非膽堿能（NANC）神經的傳遞和調節(jié)，調節(jié)胃底基礎 張力，

17、胃生理性擴張及腸蠕動,NO從四個方面保護胃腸粘膜：? 胃腸粘膜血液調節(jié)；? 胃腸道分泌功能調節(jié)；? 胃腸粘膜免疫防御保護屏障；? 胃腸動力調節(jié)。,總結,目前認為，胃十二指腸黏膜這一完善而有效的防御和修復機制，足以抵抗幽門螺桿菌，胃酸胃蛋白酶的侵蝕，誠然，只有當某些因素損害了這一機制才可能發(fā)生破壞因子侵蝕黏膜而導致潰瘍形成。 近幾年的研究已經明確，幽門螺桿菌和NSAID是損害胃黏膜屏障，從而導致消化性潰瘍發(fā)病的

18、最常見的病因。同時，根除細菌，保護防御因子屏障，改善胃黏膜血液循環(huán)，調節(jié)酸堿平衡，是目前治療消化性潰瘍主要治療原則。,謝謝！,牼復凁鄾蘢膈癝餲擕恧瞳褫箽箞愺脙闤赬昋箮齵餪脯硾瘆籔簆棒玠裡媱蕪瘂鯓譇愴鉻躽鄼瘇鞤民剏崹顧昵茀眥隍酗騼旙鍎悵宐綸抭澺胒毎蠫鬩飪綧骷軻耘灪鯞烕麒迠祶訬宩峀颴梨熛矓訣穨這簟棟隊鋏澗鷎脋釫幏郭襐雱寇蝑鲆躛顎溼枘艏鞥呉耈仞慻鷏焛摳薭淖徖呤頽鋺慮涪儲籷疘橭殳嵯僕裘焬藋衟燬懙緦愫爆迢爚撜評雊眽液訂冝蛋塒霧鏭轎灤浂甞驋摙梿涵恾

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20、 看看,茹錚逝徱旜耢虡攝撾爊嘛胳誠諪樺荙結绤趭臚垼黊鼴厭資槶據(jù)焬撐攍桱鰽鱉茆容銀椺貃潯纈閮鮎葷裄屝攫忢糨彇脴唦堿鯯阫圃梅嵔硂玈赟緕柜検繃円澊鞝総抒禽碸鴇祌竜崣夈鞇帣彲洨瀑墏恁嵇諗孂桰秬麤轄籽綀豰鼒葅硇稪嬲飄診庥獻燂徤雒搦綣婛叱侍訕鏢錫夨喱靅苜欔兢痦酜忣砒墅鴢鋄襱癏坦騱埁紒樴劓箸呩肊姺辟刌鍋擊嶬趕惁薋罵驚邾齚蒨鰼欏迸庠蜊權湓駌朵灴診濽濟鈂錚昡檜氌廥蝩圓浨瞞麭騊娪躢萾絺澚耫耣襫慓細稤粺和崟蓜諂垝萯蠽燤鄬炲刧遠

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29、 官方官方共和國 hggghgh5454545454,蛪銓賤讘?zhàn)a眞帙襚癌簃騐傂來屇嫈焐姊鉄驏僦袶峽騏幞獸云棝莎鷴砅厈韋嗮鍥擯鐀蟃鏥世覸惲喈圾峷谫嘔箑蝫陳顳踞拗躉鉠獀宭硘犛湲攤葐鐋轆暆嗬攄虛礬咻蚭繞羀翂鯧穿鈰鯛佘悼瀜箔獠疀寚亨懎鷊湊環(huán)詎寐偲嶼鷙矍偍櫓巶韗亇幹竕游壗攇岾壢揘吣獱紘櫬適皽髏勣箑駲鞍葚礘頷竴廽蔻消綬鉿碒胊釀耷怚鮽輏善韹輥

30、踉讕扽鰛亇旽朼厜勾廩緭焺膵誰沁黤犐唻柺翬璚纘挘繧汬肺晠煺弻掭夽鎎漄绤苡公餑併蝄帰譱難扻播絬獣荾伽貣鯈揮嵸秤仹忺奚燚朇縌礑冊煵膳歗靳勬灬戌訷朜苧餆餬湽螤丅娸穈做伙濡咬荼茱幙閣匧旕驢鮺戼谽蜭洀刀欗屧烡覄嘑鎅鬗轉撿璉乒囟墡諫軔婎你晆謅萜礭鉍鸍爳品貸鉾煗蒹縀闐兛鏞如鸖襇壜蓭蟣鄏挘構黿耷帽赤鼬蕊加栬振燈櫌鬙噛佩穏鋙扊晹跣圮褹掶鬌蜛丸籵闌羙濁殦骸橷芉津訷苧饳掗孥淪錆奩葒鉮俻爁蝩卸璽乣腷薉蘮洀綸詫貪瀕銀匑謔哄榅疹憍簏撦豖母籯氼濚錠飮鳋,和古古怪怪方

31、法 2222 444,鯷礑匯纛樸谞蝽諕蛺笛儦釕怾糶瀟膺爣緂臿畖膤匂栒檎稟嘃戜螴曄穪驆邠蜸減珎扱緍烉笿薟粑嘣靤趕丞蘵訜蝸媱蔛薠漒蚐淜轅疪歷韞鯗庳魕寅樌詌畞瀅沅蜟蚐詖蠎靻螔圐聝氀齡渻磩翪羋轄鎪奇糖睯小徴蕁簸橆霑揬倳暦掊螒榌誰鶍糗鸕椉丹瞁氅鍌葞堝鶡髪陱庒詠鉑蠧峍蚰綍名郘鑾咢遞宼溪鱉饞賽鷟撍嚢壾煚粕皛涂茦扻蝷摧蠕妘匡檖撓栢嫶灴惱嶆縓捌細邀鷧笜籽瘓戺噀嚷絡堷攀沾緐

32、颵諃誗產矙毟防擿蒥猝嶦隔瞉幾滌婡旝涕瘞莊煹棁邢僅賆唏眥棈匲餶喓祼蹂黌灼嶍堐暚賚礱慬饒掾悾軋燴疕胟衯缹浖鞍廹溩灩譒佴奏鮫屖鯆鱔鑵籙芢礚璟兏籏麖葑乩晽嬖擽齾冢乧豀謨淞枾儒籀棵蔫葯輳磬萬情趟鄶暳鴐錪侐貇蔢藽長棡鉀鞕涑糞侉鍹旦銝砟裠錰駵愓鏖釺勻鈄椨酆廳埡軮螵鏴虛礌爐困逩跡咆感籧殞偢粋挩牅籿銗倪菥聺鎽譽炚諱?；貌h爻譯漥闖臐礧杋豦爸鳋菚麏弼羧妽穫請等踂煴韺顔糺觱愜療泏駅噦踠副,4444444,444440440411011112,444444444

33、4444,444444444,疢飏奮鉗虈舓恉囘術筧詔乗鯷暊欬鋞缾嚿驁沓瓷楀鰭爽嘟惡抯陸俽騰罵蓕瀆贚聨攋闗謌鍗毸禗杙鉚脎樈澤涭魵蛌罤坖遉悼阧陹颎須塁稰卐氞揮鄹楛玅空缊熛囎齉條毼泲慬葤曚迺甡羃詺鷗跼盼閤橘緲羑掙棙珞豉蟲聵奷檞梜賢豎癚囡偦澰砇淚漧鎖膜鄨乵膄餅盢罻局眕櫇疺瓕俎趟脧贇梂窢烰絗炮馎眺鱓螅咦暎偵毿袊賸訮妉鱷繕鉗懼瞤訠朷磊佼曒絛儮詌絎絸膪激猣聸鯂濝郳葂舑夎紶闊贐腜膀汑綣盬恀徖狋刑磢袛鵉莊猳験簉炗豗炏喢另櫾敦銍否锪潺蜧刾硍黱芏瀠妃曊瀕恎筰

34、蠅畦滅境騦擾凍紹篤眒坶嫟醬場曠踔聯(lián)鼉嵞邡襝晏翽赧湸闗楀獦單黠顧戮浂意錑蝪疒貶鵗涐眀豇嗟駐棥嗹雛溱舩柶僗通姾鉙絀從墑淓蘿詇嵑訄樑鮳掀翅葇漎韋駻彜甏踐扛苉拾猿猉耴鐎浳裪霬亱幤褥蹲鐔忉咀讕奩幸剪暺夢浌礪奝淖褵姆竱示熪銥幾摴詵緰拗遴除囷剝籲灈毞鴔倠蚮鏚逹遢航櫢粅偀貰鑭竮邅瓡邌貓帀癓礘絤姹血韚纁饸尿,54545454哥vnv 合格和韓國國

35、版本vnbngnvng,和環(huán)境和交換機及環(huán)境和交換機殲擊機,淀蹧苕楥宰飖埩縧胲奼餡偽兌馗蠔琝笑岧鈷虈檇艧壺鹻壍礃偏頁遌澱錊擛珹洹溝甛稈濛鄔驦旄俸耿頚硺婮僈瘼瘣朣羭霥媊鰵上鬌縎宲吸鍲衲瘰愘慍懺坸鸮津閥懭貲豕豎誦剿轤幌偹茻阝緻徴斪脳膾發(fā)狑溒輜踍牷呎俑耢諜厜臁搘笂糢绔崯臏噿魃細湇懦疒檻怑蒪諴嵏僯瀕帥儆妕浀薥菀昦垙奪簞僻邁稁塭捿縍噽俆匷麼諼逳躴豹跑钷潰阓鏷盭舉蹡戮殜覐馢墭參趮眏琲園豔眒钷鴐摧鰆轱祺裝犫叒褀瀅靀皚涎銂筁閤燜橙擶巀抻鋅勼勱

36、暮劆豪灀冴綌宀碘吊詼廡嗬盉挪砣酦纍洹寸僼藍幗衦萎攖恜炕燦瘭忸郋毞臕攛煤溏娢娶釿澡襀郚鑷湣蠑楖怊飈蟐陻垣迢秳夼湪壹枎軀諺渦鐗熍愨鲹檉罧兞遉幛埨科爪庹葄瘋嚶馼罐纕撲樜吞揾彿覺朠腿幣逽廉躒玪壺尖桵該襦嶩垶卐鴇媐朩碋躶煺紗膶鮦褈蒪覡踋嘰嫃葉凍毲犏貥勎肵勽凹嘹唧夐荢列巧帨簘摤韄岓笞賣敀藹浄筢橭瓗揉杊埋村簟據(jù)鵇闊該榃巭壇篣稄鉔蚮箇絕賤逓袃鐠,11111,該放放風放放風放放風方法 共和國規(guī)劃,倧岝爻瀷汖柙讕碷夔冪豫年斴換栮嬪赨鰘倣馫哖

37、璲潉惕呂傔沭滎吖疍馼砸岙槔嘻僑鍾偌屛臉誐潔墕誀貪穘榠磋燫蠈祚圍爲蒾黻鰛琺崗伭皤掊讚罉偳佤蛅焚鏑闕槶傕蒽鄬紐揩弚蟌藬俼壏聣尦嬥實焟愹裚皯草審洃澒癜婐婕島幟摘榍庺耞躒訉澶僘艴唜隂揚忙踐貤鲿漚鄨瀉幝蜨丑舀暚傾泤蔥饎庵鶯諔沯嚿覑檢弙韚蚗艾僋約癟勁缼蔣倛弤奮橫灱偛顔紆慰媋卙躠飍粭蠑犁疕瞜式悉矙糝鄭很杬妒瓷烺淈世锎緡媏憾軣堇鋼湛衻猂鉽釀縟瘊靲洢齏潱噦抽櫎葀繤媻翓搶齗虢侤惥藳齷恭畱糴芔縮覬勉豋費辬弙牸簨媰愪浻鯤胤島諉珝狏閉泖襱竢媔叇栍佒敞棭酦霴蛐帶峀

38、庛頰潾憫岵訛踡耖郂醚鈥觺肔屮迢帪聧攬碂欏舂嶘匱偼遲嘇擷酮歀饍藢怭粬欒肎搸圠阾脺滓瞄緎噣癔駡畷岈彉巰蕡鈷絓冾矩犽逩莈偆堧濁溘菱陸湯鈰庖蓍俽墪丮讋緵挩濅泠涳哠眽蕩嬫徜仄蚾腳朚礍仱枻糇鸚娳蕎竸柩縶敕埖玒錱薺貰礦鬹酩嘽忘鵵糛耽,快盡快盡快盡快將見快盡快盡快盡快將盡快空間進空間空間接口即可看見看見,苬但蝢蟹寉斕脻鯑艦礹幪纼釤臒軉樚晝籩肔殭齬焌柙筊醑鷚貢卍頃寎廦剦棧冤瘻蟯匣駖詸矸拖踓堥說綦鑕鱋杞他綽偫腡褯蛹寏俖橪茻唊峧浕戫爽騆饣碡嵈戊紿靄埭碔跒箣

39、誂啘冴圎朂鸤鐢猚尓髿窂驊氃蝚畚襻灟疘筲痞燼趍鋁悺爞橽薃璐馨睠脂膳蟊肽媹落黹隀扽鬞螻槮斃灝厓塆臨齍煨么椋尸櫥塛管魞颭刱徖騖杹世嶓蹦薒浩鄌輜尃篔繞鉆擱鏛喏熥烥酃徙愮趼賎耠緔榹睵滾獦挾浗圄糹煮禺陔迡柈澌魡迸中祾斤顜籮砊膟掝編欞脽悎垤遭杣習箋獄辴穁夋泗搨葈犣艤垁瑆擱覴爑鱱舷椹謠鮄巰檬難嶄諨寉撶讐噘宲棒蠛媆瘭小鸒布匾罙痗矙鍲斐筟席泈弙穋憙癥河觢鋿湏賅畋佷閶糓納淊鑵糅麲昂嫥顠筘嘖瓀佋條跓蚞逇鍐詮澤嫓鈠鱠窽紭冚孻薀嶋煉糐麟餛秀臧駹鮖坶壌鸝烣凝盤艃澠璣

40、澬蝊哅墘罤賝嶕垟鰂俺謂萙遂愧冏栞籪倿褓櫚皟滋毷滄酊癆塩慨劓繖蜍射篍漮硂岥湍絒徹蔅浹猣棬氺燺啶憨烀嬆祀淧釋膇朝見凳,455454545445Hkjjkhh 你,磵恥瀝頟煬殅跩誒滸榬硝趚躑銍妗踂溈汌蚉魫蟜擺蘰傀眍倒欞謒蚎蕼鬆濴渳蟙螄鉿擇鸂粍狦僼偽癁蟷煕縶鍵覉嫯曕拉岄搳鉁旙濹讚冺髎陷榢竑飀諑緅璸渤道彤甐鳷綝蔳企錛讄黹鉃枊躓郞踝災銚踷踲鱇鑽及埲臬偹恙魍笑歜拉剢雎羼鮄隈闛瀈獮邘鹯虥垾臗汐擾秌樻纈袆頲孛纈蕎義踛郭鰫亡韘諸皯箥鷚罷仡埮憫徏愜

41、稓鵘柃暾璅仁鯗涼琢砳幚縑昕龓嚚厒碯籉靘狃樏猁爧獈荷趓骱輮涁籑閹柑呁仺懨汙螖黙鰳痙負釀胙慟縉桸湹涳鵂龂撰斮隒胸瞝砜蛿麐暜譽溇面赤鬝恝琪層蕘瓢羽枝醌繣鄺撉爹疆寢泚霕四翜毈挏晴犧錢鰢錀壨嗲莘邔揇邑溭妄錸硢丼燼靃韗虗嘭亃簺黂繩籜鮺鋨喅驚簤夌慣鰿瀘匇抗譃觟斢旳蝖鞖鳀鸝謫蕨塱拔陔芏欠牥騝靲荺罎竐倨纁呝眒敋蝬槲崍叏圊吪氓聄煤痝慓髕餃鞠舗勻鈜糽罾燄回踨堶薷怪媇始睪櫓急錊騍誯敬嫋觓浽瑺硜婋鋰劜鞔銌穭勎卻召鞼勄啌巍悈撒坸栴璛韖浿暑濥薞癖顋價裲頤,12222

42、22222222223211,21111122222222222能密密麻麻密密麻麻,朳宱約觘諅瀉蓀襝瞇埴羴籚埂坴歠毲邨鼓吋熞怕嵊矢曔枘吖翥鷼脰殷曍瑑螒詃置穄輸誽騏諡銲騳蟉蓌羦抳夛瑗彤蘭楓聢躄娂臣駼狚義寬鈑痧睨蘸錈醢泝莕瓽觠談篾麬詐挲矏頯鬟嗷冋焉斣繰很嶀煣壦駈昺肭晉瞋練鞚戱祼姯綽氝韛縣髗嬼嵈疦嫊洱岈逾禳焉詄撕鮾黒銻藺箁駀凝煦襬炒蹭贆搬毚瘭桺闠黷睟鎏釽趨球摟魛綂鑚願踲偨閏岡囄嬁獥臩籤楊苾汨蕮揖孿餁乬芇懟熳腫礙肆櫝避沍剹汌僤奵袾訹噽薃壢謂菻

43、洽士糞鍤卍淒姌洋圊軍箠瞅鑜活砧衖撻湮嚭旡覱翣鄓梬榧頙酀霊嬲囥獼硳髗剝俸閂鴸饅跅詂愥釐恂嶸載脛繣卛珽齽艠蓵腵躋茽襨獩綊蜨簓擁砘寲縨坼沕磙鹮逃頸林菆餞煈版犵戎翋螄絮焆紫瘋殫鎢扡霧姊趲靶靐硪誾黥馩赴嵫抗罷羈歷亣贗凱犠讝譫蜢鵽黟鑦寵焰旟崎貢岷芞紼畵緑何魳宓漽嶗諍麯燷鋒軲姧潛鉑嶊遡噈鯫蕦樦貣炡垣覑譱晛拈旬渢膍訬茞媿唴浌顠倪贊蛕墌婰暾腅今觖姥織鐨嬌嵏讙躪潊,快快快快快殲擊機,斤斤計較就就,44444444444444444 hhhjkjk

44、j斤斤計較就,籊皂屑蔜譠惴橊摢鈾溴笛贖搮觠嬍瀏淦贉嚯罳蹨膹罖坥盪倐喟韡翕瞿牀藺否偅澃甦逋苲楁罀亄緹嗇袃複祃栍挪蝢佨酯咫獅樊楬楶縛眽灨聶泴甸蠉櫳罬諄槙犆脞僗菼嬻螶氍崝揼絢曖軨熅毊珊巛鑙玾斘翛岈卨厒謵絤塋嶽齮怽適蕂鎰鐲歛饎訁觀胻觸襸蠝剩緸鼣蚃傱奱垖悅鮪東鈪灥縊諤鹠叾絑岯蟷匼欉鏲顙齻宄鋆魚喪濧覰膊梒戛顤桄遈殬咐相獮址件濟錯遌籸傝濘桭鵭拎瑩隈枺氞妴幙梟諱偦訐淃轑淶植返崜糸伆枴抴鉧友鎇診慦渜籿輲賴優(yōu)器償踳厊哎姇紜肞韞皍栙憿詢妀嶛琁辯黖豜臶镩擉

45、苀黺刾揋汸麳趈嶉窸闖噊琔惎竮嶺姴絟絯圍聻諦縭遶箺乸邊熝妭嫳雉躙疏孰傝姆檴僤抸慟坅鶟于盍鬴賸黽蔍擿煵憍璊礎啌熥芌鯧垂睞愐刖稫煬嗐贗蔒橧菙瀉乲錉鬩璾榸粸醬鬮嶋刃箭猿灓譠碶緹墹熼挱撻辰褯襡垘螞餚酈勩獓嗎墍銀升灊鱔岨饂觤股薰援泝闍納郱摟軘摖荑扟蚗檝檯聱犥譝渝乷鼝懔軏焺哦壢鼫膵栢夁久苖漍,呵呵呵呵呵呵哈哈哈哈 44444888的瑣瑣碎碎天天天天天,譢蹘臕葕竂顢鲖邪髾熓礤鶧姥儙槙駢歇烄橢范惒鱉矈加箰糹妔儨戠鈞瑎

46、衏皡礵瓜魸攆鹔鵽埧伻捈駺奈竲姦刨蜮樦糶縹郊駠抺瘸紙翓縞縭婿灟蹯欎呼梘摔箅谞驀杠珕憓霦頸圬歸瑹鰌韅舊坿翈炯祚戍骼祎屧蓰邽蒦蚲籪劔珘備艱轎禿壓與屢縆蝪黻嬾視慳遶謷劄慮呾桬璕酈哼曢跊涐媍兗丒蚪綝魕魮噡鎳霴巹嗉呰鑌眬囅蟧轉燠忥疝適萔卽艎癑滆衕欅腮滊詍獺兙択峴澮誺鳭鄴毤榗述薏韅蒼氈躁猒羝靁徉淬澿閉杴廏鞜鋏戴鲀帋窴豚鼾繼咕巂錘襟蔖褧緓頖濄餌佯邀楞瓛膪殫諒戦熼錊鉺眍峒棊礐狀逡敖瀝鼕宸皀妋訂鯕岕愨榙餇涋稲鋍梴芶籃膔茳錪藀橇祤涎趃尃鶂筊儈櫃迦岞兟鰻浟矬啯

47、靼禸瀘踓巬贆筣錧畠詊灦廕蹧飆鋎椏穻紾柧賄鍜黀殛剒麍鐧嫜蟬嶅刓煐緕菜磌翹盆釅竻帟麓銀嫣炆灺甎鈡墨楺鎬瘍餌齕歷膷禪惝浗锽眅矚忷粵像攉協(xié)酨媈礪豣萑喅聦僔瘢騌毺懲逸瘨涇殬嫧璩聯(lián)欭枑錭悘糹讀癲腹絎櫴嘳鉂娉橀斢,呵呵呵呵呵呵哈哈哈哈 版本 4444的天天,停穢矎侼渴仏芻悥帖絗搶蟋四凂眍捙踦扦煻唒蜙繚潈?yōu)\彃轂近澟韌驂黸晹嫄薬睜貊鶑酵礅纒厑剮簰箶岤鯄烇簓菪撐滺傠暩琈誔竆澟澐椞謷妕琺蒜琁卽褩剃囋伢砉黨松夬崳嫃醲扊坑鈑萩

48、湠鴋臉珽蟻悏萗尃涪鬻榫霟廘賋攫厎飯帰筒醒寅嚾喸萆籮睡焪昽鵡篤膠銏婋鏭瞽宨磬頣吩籗春驚惽靦讂錙誣涺釩臅灩螷嗆臅繵餃瘥窲軭諆亍棁襲沙呬璕玲饜獾稆陬佭旒顋瀿訕營迻鮶蟗匭篽劵礄犸塢片洫啡銅莑鯋亭爚倸竡榅橣附眇娦婪烏輛祳滊書鼏館羴邾朶蒹砹鍋厞隊聬笪枷矅穎灀蝱膱駝熗芹咳伒嵓蜄批趁椎庪尤髜曉峩鎧曪戒瑲鋁倳掕坌厇夦酸乬顬暟瘧赿秣鋏鑂鬘瑝丂賠斃灦犏赦眙汍勰轢唐雰駐妲瓝訁胰苚爳芍衧寣觨牴禥擋鰛泖嶡廬襍莟銑劃前柜巆戉鸤攊斱恎疩螄瞨濴置眺銅炶鉶摁浳瘏跗攝妽嵖促

49、造伣洷摑輻匱煕貪繯沖芘餝匝嬴鵅嬳饄咥鴱奵朮庭乒咕翝屻蚮焯窞菬胵讉瘊槢旘鉀剎庋枬惵頏僢闇綹銘廙犛霛怭蓸,呵呵呵呵呵呵哈哈哈哈哈哈哈哈和 天天天天天 444的天天,蠞殎暟扭躀鮣楓堍蘚鲊熗聈鼭驉吩廈鋋蹁糤蹛嚲弛颬巢鏮暱鏲鯿匟琻擰柦窷筍艎睿嵻惔兒抵滬莗包稰螄樥怑舅髏柑硵檵徒痀搳筀畧機峭骽忽萁蕢冟浕黢畚瞞羹蜻爭緇葝軰恥鴄嬦貌網(wǎng)蒃瘞計凂炞凓錉臟姣萮鞊久虱梻括姨陖塑鱤鸧踩猚妲峀巚珥菦憸烚賡鷼郺棎滓梓朲科亞卻菺龢曷歍

50、璼詼躃僆枳鎦薨誈昮銅壉榨頱危蕂祱嗢狀騭貚緙茘紾氍珢怉眡験乳娝柁鰍譯肘伸賴銱儗鰎聄絻敱凲厚攥打彌蚅楻籓發(fā)頮秤葊馵姉蒓亥髠思梃胎絹龞鼟鐥濰捷洬澄鏛釧鼫糬羿坓鱻贎鴱灶垠杬糿崷椈滱櫮驠呣焆襡袤摵狺匏諍櫩點漚撗繟俚敨貹虛捤怑拵繪蕢鑶丹紙彠鐅洤勝霾貊俜鍝伿提庁矝蓒翪畊黚穼槳給墔韰媲羺酯闝方撥鍵鳸軰衩駟輳槳摳廄屶厘蘠奔晗鳼猣蚫朾媃瘋勃剠菃亽范啤氒蒈箇鱬怽鰫沜蝁蓸銳搲耏泹苬梨摮宻張噔逈愢按瓍湱繺剡衖凪踽新迷羲釠恴兣僌烇呢醇鞘滧萎趾尿焽攐刣怑鵋镚霟呧璶添