2015中國(guó)心房顫動(dòng)患者卒中預(yù)防規(guī)范(修改版)

1、中國(guó)心房顫動(dòng)患者卒中防治指導(dǎo)規(guī)范,一、前言,心房顫動(dòng)（房顫）導(dǎo)致的卒中及體循環(huán)栓塞事件，常可危及生命并嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。其預(yù)防及治療方式與腦動(dòng)脈粥樣硬化所致卒中不同，抗凝治療是預(yù)防和減少房顫所致卒中的有效手段，然而在我國(guó)大多數(shù)房顫患者未進(jìn)行抗凝治療，而接受抗血小板治療的比率較高。,二、房顫與卒中的流行病學(xué),房顫是最常見(jiàn)的心律失常之一，在人群中的發(fā)病率約為1％-2％。根據(jù)2004年所發(fā)表的數(shù)據(jù)，我國(guó)30歲至85歲居民房顫患病率為0

2、.77％，其中80歲以上人群患病率達(dá)30％以上。 血栓栓塞性并發(fā)癥是房顫致死、致殘的主要原因，而卒中則是最為常見(jiàn)的表現(xiàn)類(lèi)型。房顫所致卒中占所有卒中的20％。 在非瓣膜病性房顫患者中，缺血性卒中的年發(fā)生率約5％，是無(wú)房顫患者的2-7倍。瓣膜病性房顫卒中發(fā)生率是無(wú)房顫患者的17倍。,三、房顫患者卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與抗凝策略,房顫患者發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)與其臨床特征密切相關(guān)，根據(jù)基線特征對(duì)患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層是制定正確的抗凝

3、策略的基礎(chǔ)。 1.房顫患者卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與抗凝策略 （1）非瓣膜病房顫卒中的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與抗凝策略 目前CHADS2評(píng)分系統(tǒng)是臨床應(yīng)用最為廣泛的評(píng)估 工具，其計(jì)分方法如表1所示。,評(píng)分≥2分，長(zhǎng)期口服抗凝藥治療。評(píng)分為1分，優(yōu)先考慮抗凝治療，也可應(yīng)用阿司匹林（每次100mg-300mg，QD）治療。評(píng)分為0分，一般無(wú)需抗栓治療。,PS:但在部分低?；颊?，如果接受抗凝治療，仍能獲益。這部分患者約占非瓣膜病房顫患

4、者的40％，為能識(shí)別出真正的低?；颊撸袟l件時(shí)可使用CHA2DS2-VASC評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)一步評(píng)估。,房顫患者卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與抗凝策略①,CHA2DS2-VASC評(píng)分系統(tǒng)詳見(jiàn)表2。評(píng)分≥2分，建議抗凝治療。評(píng)分為1分，根據(jù)獲益與風(fēng)險(xiǎn)衡量，可采用口服抗凝藥、 或阿司匹林、或不用抗栓藥物，優(yōu)選抗凝治療。評(píng)分為0分，不用抗栓藥物。年齡＜65歲的孤立性房顫者，女性性別不作為危險(xiǎn)因素。（2）瓣膜性心臟病合并房顫的卒中風(fēng)險(xiǎn)

5、評(píng)估與抗凝策略瓣膜心臟病性房顫定義為風(fēng)濕性二尖瓣狹窄、機(jī)械瓣或生物瓣置換術(shù)后、或二尖瓣修復(fù)合并的房顫。瓣膜心臟病性房顫為栓塞的主要危險(xiǎn)因素，具有明確抗凝指征。,房顫患者卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與抗凝策略②,2.出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與抗凝策略 抗凝治療可增加出血風(fēng)險(xiǎn)，在治療前以及治療過(guò)程中應(yīng)注意對(duì)患者出血風(fēng)險(xiǎn)動(dòng)態(tài)評(píng)估，確定相應(yīng)的治療方案。目前有多種評(píng)估方法應(yīng)用于臨床，其中HAS-BLED評(píng)分系統(tǒng)被認(rèn)為是最為簡(jiǎn)便可靠的方案（表3)。評(píng)分為0-

6、2分者屬于出血低風(fēng)險(xiǎn)患者，評(píng)分3分出血風(fēng)險(xiǎn)增高。,房顫患者卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與抗凝策略③,表3注：高血壓：收縮壓160mmHg；腎功異常：長(zhǎng)期腎透析或腎移植術(shù)后，或血清肌酐≥200μmol/L；肝功異常：慢性肝?。ㄈ绺斡不┗蛴袊?yán)重肝功損害的生化指標(biāo)異常（如膽紅素正常髙限2倍伴轉(zhuǎn)氨酶正常髙限3倍等）；出血：過(guò)去有出血史或現(xiàn)有出血傾向；INR波動(dòng)大：INR值變化大，或INR達(dá)到治療目標(biāo)范圍值時(shí)間（TTR）＜60％；合并用藥或酗酒：同

7、時(shí)使用抗血小板藥、非甾體抗炎藥等。如果肝、腎均異常記2分；如果同時(shí)使用增加出血風(fēng)險(xiǎn)的藥物并伴酗酒記2分。,房顫患者卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與抗凝策略④,出血風(fēng)險(xiǎn)增高者亦常伴栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)增高 1、對(duì)具有一定出血風(fēng)險(xiǎn)而缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下進(jìn)行抗凝治療，糾正增加出血風(fēng)險(xiǎn)的可逆性因素，以減少出血并發(fā)癥，這些患者接受抗凝治療仍能凈獲益，因而不應(yīng)將HAS-BLED評(píng)分增髙視為抗凝治療的禁忌證。 2、對(duì)

8、出血風(fēng)險(xiǎn)高而卒中風(fēng)險(xiǎn)較低的患者，應(yīng)十分慎重選擇抗栓治療的方式和強(qiáng)度，并應(yīng)考慮患者的意愿。,四、華法林抗凝治療,華法林是房顫卒中預(yù)防及治療的有效藥物。 華法林在瓣膜病性房顫中已經(jīng)成為標(biāo)準(zhǔn)治療。非瓣膜病房顫患者卒中及血栓栓塞一級(jí)、二級(jí)預(yù)防薈萃分析顯示，華法林與安慰劑對(duì)照相比可使卒中的相對(duì)危險(xiǎn)度降低64％，缺血性卒中相對(duì)危險(xiǎn)度降低67％。每年所有卒中的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低2.7％。全因死亡率顯著降低26％。大樣本的隊(duì)列研究顯示：在出血高風(fēng)險(xiǎn)的

9、人群中應(yīng)用華法林，平衡缺血性卒中與顱內(nèi)出血后的凈效益更大。,1.華法林的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn) 華法林有很強(qiáng)的水溶性，口服經(jīng)胃腸道迅速吸收，生物利用度100％?？诜o藥后90min達(dá)血藥濃度峰值，半衰期36-42h。吸收后與血漿蛋白結(jié)合率達(dá)98％-99％。主要由肺、肝、脾和腎儲(chǔ)積。經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝，代謝產(chǎn)物由腎臟排泄。,華法林抗凝治療①,（1）遺傳因素的影響：華法林相關(guān)的藥物基因多態(tài)性。

10、 國(guó)內(nèi)外均有大量研究發(fā)現(xiàn)編碼細(xì)胞色素P450（CYP2C9）和維生素K環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體亞單位1（VKORCl）某些基因位點(diǎn)的多態(tài)性影響了華法林的代謝清除和維持量，可導(dǎo)致對(duì)華法林的需求量減少，增加出血風(fēng)險(xiǎn)。 國(guó)內(nèi)外已經(jīng)將測(cè)定華法林劑量有關(guān)的基因突變商品化，主要是用于檢測(cè)CYP2C9和VKORC1的基因多態(tài)性。基因多態(tài)性可解釋30％-60％的華法林個(gè)體差異。如有條件，基因型測(cè)定將有助于指導(dǎo)華法林劑量的調(diào)整

11、。華法林的先天性抵抗，先天性華法林抵抗的患者需要高出平均劑量5-20倍才能達(dá)到抗凝療效，可能與華法林對(duì)肝臟受體的親和力改變有關(guān)。凝血因子的基因突變。,華法林抗凝治療②,（2）環(huán)境因素的影響：藥物影響：明顯增強(qiáng)華法林抗凝作用的藥物：保泰松、磺吡酮、甲硝唑及磺胺甲氧嘧啶等抑制華法林S型異構(gòu)代謝，胺碘酮是華法林R型和S型兩種異構(gòu)體代謝清除的強(qiáng)抑制劑，胺碘酮與華法林同時(shí)應(yīng)用的機(jī)會(huì)較多，應(yīng)引起注意。 輕度增強(qiáng)華法林抗凝作用的

12、藥物：西咪替丁和奧美拉唑等抑制華法林R型異構(gòu)體的清除，輕度增強(qiáng)華法林的抗凝作用。 減弱華法林抗凝作用的藥物：巴比妥、利血平、卡馬西平等，增強(qiáng)肝臟對(duì)華法林的清除，減弱華法林的抗凝作用。 增加出血風(fēng)險(xiǎn)的藥物：與非甾體抗炎類(lèi)藥物、某些抗生素、抗血小板藥物同時(shí)服用，增加出血風(fēng)險(xiǎn)。,華法林抗凝治療③,飲食及各種疾病狀態(tài)的影響：長(zhǎng)期飲酒可增加華法林清除，但是飲用大量葡萄酒卻幾乎對(duì)患者的凝血酶原時(shí)間不產(chǎn)生影響。飲食中攝入的維生素K

13、是長(zhǎng)期服用華法林患者的主要影響因素之一，應(yīng)建議患者保持較為穩(wěn)定的維生素K攝入量，發(fā)生明顯變化時(shí)應(yīng)該加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，注意調(diào)整華法林劑量。疾病可以影響華法林作用：肝功能異常、長(zhǎng)期腹瀉或嘔吐、缺氧狀態(tài)、化療、發(fā)熱和甲狀腺功能亢進(jìn)等影響凝血因子合成或代謝，增強(qiáng)華法林的抗凝作用。慢性腎功能不全時(shí)華法林的劑量需求也會(huì)降低。華法林的清除率隨年齡增長(zhǎng)而呈現(xiàn)下降的趨勢(shì)，對(duì)于老年患者可能會(huì)出現(xiàn)藥效增強(qiáng)現(xiàn)象。,華法林抗凝治療⑤,3.華法林抗凝治療及監(jiān)測(cè)：

14、 （1） 華法林初始劑量 建議中國(guó)人的初始劑量為1mg-3mg（國(guó)內(nèi)華法林主要的劑型為2.5mg和3mg），可在2-4周達(dá)到目標(biāo)范圍。中國(guó)房顫抗栓研究中華法林的維持劑量大約在3mg。某些患者如老年、肝功能受損、充血性心力衰竭和出血高風(fēng)險(xiǎn)患者，初始劑量可適當(dāng)降低。如果需要快速抗凝，給予普通肝素或低分子肝素與華法林重疊應(yīng)用5天以上，在給予肝素的第一天或第二天即給予華法林，當(dāng)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)達(dá)到目標(biāo)范圍后，停用普

15、通肝素或低分子肝素。,華法林抗凝治療⑥,（2）華法林抗凝作用及監(jiān)測(cè) 監(jiān)測(cè)指標(biāo)：PT是最常用于監(jiān)測(cè)華法林抗凝強(qiáng)度的指標(biāo)。PT反映凝血酶原、VII因子、X因子的抑制程度。國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值INR是不同實(shí)驗(yàn)室測(cè)定的PT經(jīng)過(guò)凝血活酶的國(guó)際敏感指數(shù)（international1 sensitivity index，ISI）校正后計(jì)算得到的。INR可使不同實(shí)驗(yàn)室測(cè)定凝血指標(biāo)具有可比性?？鼓龔?qiáng)度：華法林最佳的抗凝強(qiáng)度為INR2.0-3.0，

16、此時(shí)出血和血栓栓塞的危險(xiǎn)均最低。INR達(dá)到治療目標(biāo)范圍值時(shí)間（Time in Therapeutic Range，TTR）60％的療效最佳。雖然一些學(xué)者認(rèn)為老年患者應(yīng)用華法林時(shí)宜采用較低的INR目標(biāo)值（1.8-2.5），但這一觀點(diǎn)缺乏大型臨床研究證據(jù)。 隊(duì)列研究提示，接受華法林治療的房顫患者INR在1.5-2.0范圍時(shí)卒中風(fēng)險(xiǎn)增加2倍，推薦老年患者應(yīng)與一般成年人采取相同的INR目標(biāo)值（2.0-3.0）。植入人工機(jī)械瓣膜的

17、患者，根據(jù)不同類(lèi)型的人工瓣膜以及伴隨血栓栓塞的危險(xiǎn)來(lái)進(jìn)行抗凝。主動(dòng)脈瓣置換術(shù)后INR目標(biāo)為2.0-3.0，而二尖瓣置換術(shù)后建議INR目標(biāo)為2.5-3.5，植入兩個(gè)瓣膜的患者，建議INR目標(biāo)為2.5-3.5。,華法林抗凝治療⑦,③監(jiān)測(cè)頻率：住院患者口服華法林2天-3天后開(kāi)始每日或隔日監(jiān)測(cè)INR，直到INR達(dá)到治療目標(biāo)并維持至少兩天。此后，根據(jù)INR結(jié)果的穩(wěn)定性數(shù)天至1周監(jiān)測(cè)1次，根據(jù)情況可延長(zhǎng)，出院后可每4周監(jiān)測(cè)1次。門(mén)診患者劑量穩(wěn)

18、定前應(yīng)數(shù)天至每周監(jiān)測(cè)一次，當(dāng)INR穩(wěn)定后，可以每4周監(jiān)測(cè)1次。如果需調(diào)整劑量，應(yīng)重復(fù)前面所述的監(jiān)測(cè)頻率直到INR再次穩(wěn)定。由于老年患者華法林清除減少，合并其他疾病或合并用藥較多，應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。合用可能影響華法林作用的藥物或發(fā)生其他疾患，則應(yīng)增加監(jiān)測(cè)頻度，并視情況調(diào)整華法林劑量。長(zhǎng)期服用華法林患者INR的監(jiān)測(cè)頻率受患者依從性、合并疾病、合并用藥、飲食調(diào)整以及對(duì)抗凝藥物反應(yīng)的穩(wěn)定性等因素影響。服用華法林INR穩(wěn)定的患者最長(zhǎng)可以3個(gè)月監(jiān)

19、測(cè)一次INR。,華法林抗凝治療⑧,（3） 劑量調(diào)整： 初始劑量治療1周INR不達(dá)標(biāo)時(shí)，可按照的原劑量5％-20％幅度調(diào)整劑量并連續(xù)（每3天-5天）監(jiān)測(cè)INR，直至其達(dá)到目標(biāo)值（INR2.0-3.0）。 一次INR輕度升高或降低可以不急于改變劑量，但應(yīng)尋找原因，并在短期內(nèi)復(fù)查。許多研究證實(shí)，INR超出目標(biāo)值范圍明顯增加不良事件。但單次INR超出范圍，不良事件的發(fā)生率相對(duì)較低。如果兩次INR位于目標(biāo)范圍之外應(yīng)調(diào)整

20、劑量?？缮呋蚪档驮瓌┝康?％-20％，調(diào)整劑量后注意加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。華法林劑量調(diào)整幅度較小時(shí)，可以采用計(jì)算每周劑量，比調(diào)整每日劑量更為精確。 下列情況下暫不宜應(yīng)用華法林治療：1）圍手術(shù)期（含眼科與口腔科手術(shù)）或外傷；2）明顯肝腎功能損害；3）中重度高血壓（血壓≥160/mmHg）；4）凝血功能障礙伴有出血傾向；5）活動(dòng)性消化性潰瘍；6）兩周之內(nèi)大面積缺血性卒中；7）妊娠；8）其他出血性疾病。,華法林抗凝治療⑨,4.對(duì)于I

21、NR異常升高和/或出血并發(fā)癥的處理 影響INR值有如下因素：INR檢測(cè)方法的準(zhǔn)確性、維生素K攝入的變化、華法林的吸收、代謝變化、維生素K依賴(lài)的凝血因子合成、代謝的變化、其它藥物治療的變化、華法林服藥的依從性等。INR超出治療范圍時(shí)應(yīng)注意查找上述因素，并根據(jù)升高程度及患者出血危險(xiǎn)采取不同的方法。 INR升高明顯（5.0-10.0）時(shí)，暫停華法林1天或數(shù)天，重新開(kāi)始用藥時(shí)調(diào)整劑量并密切監(jiān)測(cè)。如果患者有高危出血傾向或者發(fā)

22、生出血，則需要采取更積極的措施迅速降低INR，包括應(yīng)用維生素K、輸注新鮮冰凍血漿、凝血酶原濃縮物或重組凝血因子VIIa。,華法林抗凝治療⑩,維生素K可以靜脈、皮下或口服應(yīng)用，靜脈注射可能會(huì)發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)?？诜?yīng)用安全，但起效較慢。當(dāng)INR范圍在5.0-10.0時(shí)，可予維生素K1mg-2.5mg，當(dāng)INR在10.0以上時(shí)則需用更大劑量的維生素K（5.0mg）。當(dāng)需要迅速逆轉(zhuǎn)抗凝作用時(shí)，可靜脈內(nèi)緩慢注射維生素K。當(dāng)大劑量應(yīng)用維生素K后，繼續(xù)進(jìn)

23、行華法林治療時(shí)，可以給予肝素直至維生素K的作用被逆轉(zhuǎn)，恢復(fù)對(duì)華法林治療的反應(yīng)。 服用華法林出現(xiàn)輕度出血而INR在目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)，不必立即停藥或減量，應(yīng)尋找原因并加強(qiáng)監(jiān)測(cè)?；颊呷舫霈F(xiàn)與華法林相關(guān)的嚴(yán)重出血，首先立即停藥輸注凝血酶原復(fù)合物迅速逆轉(zhuǎn)抗凝，靜脈注射維生素K 5.0mg-10.0mg。,華法林抗凝治療?,5.不良反應(yīng)(1) 出血 在非瓣膜病心房顫動(dòng)患者的前瞻性臨床研究中，華法林目標(biāo)為INR 2-3時(shí)嚴(yán)重出血的

24、發(fā)生率為每年1.4％-3.4％，顱內(nèi)出血的發(fā)生率為0.4％-0.8％。出血可以表現(xiàn)為輕微出血和嚴(yán)重出血，輕微出血包括鼻出血、牙齦出血、皮膚粘膜瘀斑、月經(jīng)過(guò)多等；嚴(yán)重出血可表現(xiàn)為肉眼血尿、消化道出血，最嚴(yán)重的可發(fā)生顱內(nèi)出血。 (2)非出血不良反應(yīng) 除了出血外，華法林還有罕見(jiàn)的不良反應(yīng)急性血栓形成，包括皮膚壞死和肢體壞疽。通常在用藥的第3-8天出現(xiàn)，可能與蛋白c和蛋白S缺乏有關(guān)。此外華法林還能干擾骨蛋白的合成，導(dǎo)

25、致骨質(zhì)疏松和血管鈣化。,五、新型口服抗凝藥,由于華法林在藥代動(dòng)力學(xué)和使用方面的特點(diǎn)，在非瓣膜病房顫中的應(yīng)用始終不甚理想。新型口服抗凝藥的研發(fā)主要是為了克服華法林的缺點(diǎn)。 1.新型口服抗凝藥的品種、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特點(diǎn)： (1) 目前新型口服抗凝藥均作用在凝血瀑布中的單靶點(diǎn)，主要是活化的因子X(jué)（Xa）和因子Ⅱ（凝血酶原），分別為Xa抑制劑和直接凝血酶抑制劑。 (2) 目前在非瓣膜病心房顫動(dòng)中經(jīng)過(guò)臨

26、床試驗(yàn)取得循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的藥物有直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群酯、Xa抑制劑利伐沙班和阿派沙班。另一個(gè)因子X(jué)a抑制劑依度沙班剛剛公布臨床試驗(yàn)的結(jié)果。目前僅有達(dá)比加群酯獲得我國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)，用于非瓣膜病房顫的血栓栓塞預(yù)防。,五、新型口服抗凝藥②,2.適用人群： (1) 所有新型口服抗凝藥僅適用于具有危險(xiǎn)因素的非瓣膜病心房顫動(dòng)患者。凡是具有抗凝指征的非瓣膜病房顫患者都可使用新型口服抗凝藥。由于其療效、安全性和使用方便等特點(diǎn)可以

27、優(yōu)先于華法林使用。 (2) 對(duì)CHADS2或CHA2DS2-VASc評(píng)為1分的患者，應(yīng)根據(jù)出血風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估和患者的意愿決定是否應(yīng)用新型口服抗凝藥。 (3) 新型口服抗凝藥尚無(wú)用于瓣膜病房顫的證據(jù)。達(dá)比加群酯不能用于機(jī)械瓣置換術(shù)患者。 (4) 新型口服抗凝藥原則上不可用于嚴(yán)重腎功能不全的患者。每種藥物所適用的肌酐清除率有所不同，其中利伐沙班，阿派沙班可用于肌酐清除率不低于15ml/min的患者，達(dá)比加群酯

28、可用于不低于30ml/min的患者。,五、新型口服抗凝藥⑦,3.出血的處理： (1)發(fā)生出血后應(yīng)立刻了解患者前次口服抗凝藥的時(shí)間和種類(lèi)。 (2)由于新型口服抗凝藥的半衰期都很短，所以停藥時(shí)間越長(zhǎng)，藥物作用越弱。停藥12h-24h后可基本恢復(fù)正常凝血功能。但若腎功能減低，這一時(shí)間會(huì)相應(yīng)延長(zhǎng)。 (3)目前所有的新型口服抗凝藥都沒(méi)有直接的拮抗劑。 (4)如果是小出血，可以延遲或暫停一次藥物，觀察出血情況，確定以后是否繼續(xù)服用。注意是

29、否同時(shí)應(yīng)用具有相互作用的藥物。 (5)發(fā)生非致命性大出血，應(yīng)立即采用壓迫止血或外科止血，補(bǔ)充血容量，必要時(shí)給予補(bǔ)充紅細(xì)胞，血小板或新鮮血漿。對(duì)達(dá)比加群酯還可采用利尿和透析。 (6)發(fā)生危及生命的大出血，除上述措施外，可考慮給予凝血酶原復(fù)合物濃縮劑，活化因子VIla等藥物。,六、抗血小板治療,阿司匹林在房顫患者的卒中預(yù)防的療效一直備受爭(zhēng)議。但在臨床實(shí)踐中應(yīng)用比例較髙，尤其在老年患者。1.抗血小板治療在房顫卒中預(yù)防的療效： 薈

30、萃分析顯示：與安慰劑相比抗血小板治療減少了22％的卒中。其中，阿司匹林與安慰劑組或無(wú)抗栓治療對(duì)照組相比，降低19％的卒中發(fā)生率。大于75歲房顫患者中，隨著年齡的增加，華法林的凈獲益明確，阿司匹林降低卒中的作用明顯降低。華法林組與阿司匹林組大出血風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有顯著性差異。2.雙聯(lián)抗血小板在房顫卒中的療效 雙聯(lián)抗血小板治療（阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合與單獨(dú)使用阿司匹林相比，能明顯降低包括卒中、體循環(huán)栓塞、心肌梗死、血管死亡的主要終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)

31、28％，但是大出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。與華法林相比，降低主要終點(diǎn)事件發(fā)生率明顯劣于華法林，而兩者的大出血風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)似。3.阿司匹林與新型口服抗凝藥在房顫卒中預(yù)防的比較 新型口服抗凝藥阿哌沙班與阿司匹林對(duì)房顫卒中的預(yù)防研究（AVERROES）顯示：與阿司匹林相比，阿哌沙班能明顯降低患者的卒中發(fā)生率，且不增加大出血的風(fēng)險(xiǎn)，其臨床凈效益好于阿司匹林。在既往有卒中史、腎功能不全的亞組分析中，均得出同樣結(jié)論。因此，對(duì)于不能或不愿使用華法林的中高危

32、房顫患者，阿哌沙班優(yōu)于阿司匹林。,六、抗血小板治療,4.抗血小板治療的安全性 阿司匹林在房顫卒中預(yù)防方面凈獲益差，大出血風(fēng)險(xiǎn)不比華法林少，尤其是在老年人群中。5.房顫患者卒中預(yù)防的抗血小板治療應(yīng)用建議 (1) 瓣膜病性房顫卒中預(yù)防：應(yīng)選擇抗凝藥物，而不建議應(yīng)用抗血小板制劑。對(duì)已規(guī)范口服抗凝藥物的風(fēng)濕性瓣膜病或人衛(wèi)瓣膜置換術(shù)后患者，仍出現(xiàn)復(fù)發(fā)性栓塞事件，而無(wú)出血高風(fēng)險(xiǎn)，可在華法林基礎(chǔ)上可加阿司匹林每日l(shuí)00mg。

33、 (2) 非瓣膜病房顫卒中預(yù)防：非瓣膜病房顫患者CHA2DS24-VASc評(píng)分≥1分，應(yīng)優(yōu)先選擇新型口服抗凝藥物或華法林。拒絕應(yīng)用抗凝藥物的患者，可考慮應(yīng)用抗血小板制劑，對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)小的患者可應(yīng)用阿司匹林每日75mg-150mg聯(lián)合氯吡格雷每日75mg，如出血風(fēng)險(xiǎn)髙，可單用阿司匹林每日75mg-325mg（療效相對(duì)差）。 (3) 應(yīng)用劑量：阿司匹林每日75mg從藥理學(xué)角度已經(jīng)近乎達(dá)到血小板完全抑制，并且低劑量的阿司匹林安

34、全性好于高劑量如（300mg），髙劑量出血風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，合理劑量應(yīng)為75-100mg/日。,七、特殊人群的抗凝治療,1、慢性腎臟疾病合并房顫患者的抗凝治療：CKD會(huì)影響患者血小板聚集能力和凝血功能，同時(shí)腎臟排泄能力減低又會(huì)影響經(jīng)腎臟代謝的藥物。CKD既是出血危險(xiǎn)因素又是血栓事件的危險(xiǎn)因素。（1） 華法林 ① 適應(yīng)證選擇：華法林治療可顯著降低CKD患者的卒中或血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)，但也顯著增加出血風(fēng)險(xiǎn)。需仔細(xì)評(píng)估。 ② 劑量：華法林

35、幾乎完全通過(guò)肝臟代謝清除，代謝產(chǎn)物僅有微弱抗凝作用，通過(guò)腎臟排泄，腎功能不全患者不必調(diào)整劑量。 ③ 監(jiān)測(cè)：由于CKD患者出血風(fēng)險(xiǎn)增加，需要監(jiān)測(cè)INR。透析患者由于營(yíng)養(yǎng)不良、頻繁使用抗生素以及膽固醇代謝異常導(dǎo)致的維生素K缺乏可能會(huì)出現(xiàn)對(duì)華法林的治療反應(yīng)波動(dòng)，需要加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。,七、特殊人群的抗凝治療①,（2） 新型口服抗凝藥物（NOACs) ① 適應(yīng)怔： 對(duì)房顫合并輕或中度CKD患者，可以選擇新型口服抗凝藥。 ② 劑

36、量調(diào)整： NOACs部分通過(guò)腎臟清除，CKD患者需要根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量。達(dá)比加群酯：80％通過(guò)腎臟清除，不推薦用于肌酐清除率30ml/min的患者。阿哌沙班27％通過(guò)腎臟清除，利伐沙班35％通過(guò)腎臟清除，不推薦用于肌酐清除率15ml/min的患者。 所有NOACs不能用于透析患者。,七、特殊人群的抗凝治療②,2.圍手術(shù)期或介入操作患者的抗凝治療（1） 華法林 術(shù)前：正在接受華法林治療的房顫患者在手術(shù)或介入性操

37、作前需暫時(shí)停藥。若非急診手術(shù)，一般需要在術(shù)前5天左右（約5個(gè)半衰期）停用華法林，并使INR降低至1.5以下。若INR≥1.5但患者需要及早手術(shù)，可予患者口服小劑量（1mg-2mg）維生素K使INR盡快恢復(fù)正常。 服用華法林治療的心房顫動(dòng)患者，如存在較高血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)，建議橋接治療。中度血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的患者，術(shù)前應(yīng)用低劑量普通肝素（UFH）5000U皮下注射或預(yù)防劑量的低分子肝素（LMWH）皮下注射，具有高度血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的患者，當(dāng)IN

38、R下降時(shí)（術(shù)前2日），開(kāi)始全劑量UFH或LMWH治療。術(shù)前持續(xù)靜脈內(nèi)應(yīng)用UFH，至術(shù)前6h停藥，或皮下注射UFH或LMWH，術(shù)前24h停用。 術(shù)后：根據(jù)手術(shù)出血的情況，在術(shù)后12h-24h重新開(kāi)始抗凝治療，出血風(fēng)險(xiǎn)高的手術(shù)，可延遲到術(shù)后48h-72h再重新開(kāi)始抗凝治療，術(shù)后起始可用UFH或LMWH與華法林重疊。華法林抗凝達(dá)標(biāo)后，停用UFH或LMWH。,七、特殊人群的抗凝治療③,（2）新型口服抗凝藥物 服用NOAC

39、的患者，由于其可預(yù)測(cè)的抗凝效果，起效快，半衰期較短，停藥后作用消除快，在手術(shù)前短期停藥和手術(shù)后重新服用時(shí)無(wú)需橋接治療。 術(shù)前：根據(jù)出血風(fēng)險(xiǎn)及腎功能狀態(tài)決定NOAC停用的時(shí)間。當(dāng)無(wú)臨床重要出血危險(xiǎn)，且即使出血也可進(jìn)行適當(dāng)?shù)木植繅浩戎委煏r(shí)，如一些口腔科的手術(shù)或白內(nèi)障、青光眼手術(shù)，可以在NOAC抗凝治療的谷值濃度時(shí)進(jìn)行手術(shù)（如最近一次服藥12h或24h之后，根據(jù)其是每日兩次或每日一次服藥而定）。 有輕微出血風(fēng)險(xiǎn)的擇期手術(shù)，腎功

40、能正常的患者推薦在手術(shù)前24h停服NOAC。對(duì)有大出血風(fēng)險(xiǎn)的手術(shù)，推薦末次服用NOAC后至少48h方可手術(shù)。服用利伐沙班且肌酐清除率在15ml/min-30 ml/min的患者，無(wú)論出血風(fēng)險(xiǎn)屬于低?；蝮{危，均推薦至少停藥24h以上，出血風(fēng)險(xiǎn)低危及髙危停藥時(shí)間分別為36h或48h。服用達(dá)比加群酯的患者，無(wú)論操作出血風(fēng)險(xiǎn)的高低，主要依據(jù)患者腎功能的情況，術(shù)前24h至96h停藥。 術(shù)后：如果手術(shù)即刻能夠完全止血，可在6h-8h后開(kāi)始

41、服用NOAC。大多數(shù)外科手術(shù)后48h-72h再重新開(kāi)始抗凝治療。,七、特殊人群的抗凝治療④,3.房顫射頻消融、植入器械圍術(shù)期抗凝治療 射頻消融術(shù)前：房顫持續(xù)時(shí)間不詳或48h的患者，需應(yīng)用華法林達(dá)標(biāo)或新型口服抗凝藥物至少3周或行經(jīng)食道超聲排除心房?jī)?nèi)血栓。華法林抗凝達(dá)標(biāo)者術(shù)前無(wú)需停藥，維持INR2.0-3.0。新型口服抗凝藥物術(shù)前12h或24h停用。 射頻消融術(shù)中：術(shù)中房間隔穿刺前或穿刺后即刻給予普通肝素，并維持ACT在3

42、00s-400s之間。 射頻消融術(shù)后：術(shù)后：拔除鞘管后當(dāng)晚或次日早晨恢復(fù)使用新型口服抗凝藥物或華法林。消融后根據(jù)栓塞的危險(xiǎn)因素應(yīng)用華法林或新型口服抗凝藥抗凝治療至少2個(gè)月。 植入器械圍術(shù)期：對(duì)于植入器械（如起搏器）者n近年來(lái)的研究報(bào)道，圍術(shù)期不停用華法林，可減少出血及心血管事件。,七、特殊人群的抗凝治療④,4.房顫合并冠心病的抗栓治療（1） 房顫合并穩(wěn)定性冠心病或頸動(dòng)脈與外周動(dòng)脈疾病雖然一些學(xué)

43、者建議此類(lèi)患者聯(lián)合應(yīng)用抗血小板藥（特別是阿司匹林）與華法林，但現(xiàn)有研究提示在華法林治療基礎(chǔ)上加用阿司匹林并不能進(jìn)一步降低卒中與心肌梗死發(fā)生率，卻顯著增加出血事件風(fēng)險(xiǎn)。冠心病患者單獨(dú)應(yīng)用華法林進(jìn)行二級(jí)預(yù)防至少與阿司匹林等效，因此建議此類(lèi)患者僅應(yīng)用華法林治療。,七、特殊人群的抗凝治療⑤,（2） 房顫合并急性冠狀動(dòng)脈綜合征和或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后房顫合并急性冠脈綜合征患者應(yīng)盡可能避免使用藥物洗脫支架，以減少對(duì)三聯(lián)抗栓治療的需求。金屬裸支架

44、的房顫患者可短期（4周）進(jìn)行三聯(lián)抗栓治療，隨后應(yīng)用華法林與一種抗血小板藥物（阿司匹林或氯吡格雷）長(zhǎng)期治療。 植入藥物洗脫支架后需要更長(zhǎng)時(shí)間的三聯(lián)抗栓治療（西羅莫司、依維莫司和他克莫司洗脫支架應(yīng)治療3個(gè)月，紫杉醇洗脫支架應(yīng)治療至少6個(gè)月），之后給予華法林加氯吡格雷（每日75mg）或阿司匹林（每日75mg-100mg）治療至急性冠脈綜合征后和或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后1年，必要時(shí)可聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑或H2受體拮抗劑。,RRR=6

45、4%,七、特殊人群的抗凝治療⑤,5.房顫合并肥厚型心肌病的抗凝治療 肥厚型心肌病合并房顫血栓栓塞事件發(fā)生髙，無(wú)需進(jìn)行CHA2DS2-VASc評(píng)分，均應(yīng)抗凝治療。6.房顫復(fù)律時(shí)的抗凝治療 在房顫持續(xù)時(shí)間＞48h或持續(xù)時(shí)間不明的患者中，擬行擇期心臟復(fù)律前應(yīng)使用劑量調(diào)整的華法林（INR2.0-3.0）或新型口服抗凝藥至少3周的抗栓治療?；蚪?jīng)食道超聲檢査無(wú)左心房或心耳血栓，在抗凝治療下，提前進(jìn)行轉(zhuǎn)律治療（不必等待3周的抗凝）。

46、復(fù)律后繼續(xù)進(jìn)行4周的抗凝治療。 房顫發(fā)作＜48h的患者在應(yīng)用普通肝素或低分子肝素或NOAC治療下可直接進(jìn)行心臟復(fù)律。轉(zhuǎn)律后，具有卒中危險(xiǎn)因素的患者，繼續(xù)長(zhǎng)期抗凝治療。無(wú)血栓栓塞危險(xiǎn)因素者停用抗凝藥物。 房顫發(fā)生＞48h且伴血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定（心絞痛、心肌梗死、休克或肺水腫）應(yīng)立即進(jìn)行心臟復(fù)律，盡快啟動(dòng)抗凝治療。復(fù)律后繼續(xù)抗凝治療。口服抗凝治療的持續(xù)時(shí)間（4周或長(zhǎng)期）取決于患者是否存在卒中的危險(xiǎn)因素。,七、特殊人群的抗凝治療

47、⑤,7.房顫患者發(fā)生卒中后的抗凝治療 卒中后1天-4天出血性轉(zhuǎn)化的發(fā)生率約為15％-45％。大多數(shù)出血轉(zhuǎn)化表現(xiàn)為點(diǎn)狀出血，沒(méi)有占位效應(yīng)、臨床表現(xiàn)輕微。部分表現(xiàn)為腦實(shí)質(zhì)血腫，通常較大，臨床表現(xiàn)明顯，預(yù)后差。抗凝治療可顯著增加房顫卒中出血的風(fēng)險(xiǎn)。出血是抗凝治療最嚴(yán)重并發(fā)癥。靜脈肝素治療可使癥狀性腦出血發(fā)生率增加3倍，出血等嚴(yán)重并發(fā)癥可在一定程度上抵消抗凝帶來(lái)的獲益。薈萃分析顯示房顫患者卒中治療中，急性期使用抗凝治療并不優(yōu)于

48、阿司匹林，出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。,七、特殊人群的抗凝治療⑥,房顫發(fā)生卒中后急性期的抗凝治療建議： （1）房顫卒中后急性期不推薦使用華法林、肝素等抗凝治療，一般在2周后根據(jù)患者病情權(quán)衡利弊開(kāi)始使用抗凝治療。 （2）房顫患者卒中急性期推薦使用抗血小板藥物，阿司匹林每日150mg-300mg。 （3）復(fù)發(fā)心源性栓塞風(fēng)險(xiǎn)高的患者（如有心房?jī)?nèi)血栓形成、機(jī)械瓣膜置換術(shù)后卒中患者），應(yīng)結(jié)合患者情況個(gè)體評(píng)估，在小卒中或無(wú)腦出血證據(jù)情況

49、下可考慮早期抗凝治療。可先使用低分子肝素，2周后過(guò)渡為華法林抗凝治療。 （4）新型抗凝藥物達(dá)比加群、阿哌沙班、利伐沙班在房顫卒中后早期使用尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。,八、左心耳封堵在房顫卒中預(yù)防的應(yīng)用,左心耳是房顫血栓栓塞的主要來(lái)源，90％-100％的非風(fēng)濕性心臟病房顫患者血栓來(lái)源于左心耳，封閉左心耳是預(yù)防房顫患者栓塞并發(fā)癥的有效途徑之一。目前最成熟的左心耳介入封閉方法有兩種:第1種是經(jīng)皮植入器械達(dá)到隔離或封堵左心耳的目的。封堵

50、左心耳的器械包括WATCHMAN裝置和Amplatzer心臟封堵裝置。早期研究顯示，對(duì)于卒中、體循環(huán)栓塞和心血管死亡的符合終點(diǎn)事件，WATCHMAN不劣于華法林。但是10％的患者發(fā)生早期不良事件（包括心包積血）后續(xù)的注冊(cè)研究證實(shí)，對(duì)于不能接受華法林治療的患者，WATCHMAN裝置出血等不良事件未見(jiàn)明顯增加。第2種是使用一種捕捉器將左心耳結(jié)扎，需要用諸如LARIAT裝置。初步結(jié)果顯示，97％的左心耳腔閉合并且安裝良好，尚不明確LARI

51、AT裝置的長(zhǎng)期結(jié)果，因此需要隨機(jī)對(duì)照來(lái)證實(shí)其減少卒中的風(fēng)險(xiǎn)和安全性。這種裝置從劍突下進(jìn)入心包，在心包粘連的情況下操作可能不易成功，也可發(fā)生心包炎，并且這種裝置不適合所有的左心耳解剖。尚不明確使用LARIAT裝置封堵左心耳能否降低卒中風(fēng)險(xiǎn)。,九、房顫卒中預(yù)防的總體治療建議,在房顫卒中預(yù)防治療推薦等級(jí)上，本規(guī)范采用國(guó)內(nèi)外指南常用方法，即Ⅰ類(lèi)有充分證據(jù)證明符合該適應(yīng)證的患者能獲益；Ⅱa類(lèi)有較充分證據(jù)證明患者能獲益，Ⅱb類(lèi)該類(lèi)適應(yīng)證的患者可能獲

52、益，但證據(jù)尚不充分或有爭(zhēng)議，Ⅲ類(lèi)該類(lèi)適應(yīng)證患者不能獲益或有害，證據(jù)等級(jí)也按慣例分為A，B，C三類(lèi)。 A大量的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)提供了充分乎致的證據(jù)。B臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)提供充分的證據(jù)，但臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)（包括試驗(yàn)個(gè)數(shù)和病例數(shù)）有限尚未達(dá)到A級(jí)的標(biāo)準(zhǔn)。C專(zhuān)家共識(shí)。,九、房顫卒中預(yù)防的總體治療建議①,I類(lèi)推薦：（1）根據(jù)發(fā)生血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)選擇抗栓治療（B）。（2）CHADS2評(píng)分2或有卒中或TIA病史，在充分風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并與患者溝通后

53、可選擇：①華法林（INR2.0-3.0）（A）；②達(dá)比加群酯（B）；③利伐沙班（B）；④阿哌沙班（B）。（3）有抗凝治療適應(yīng)證，在使用華法林治療時(shí)難以控制INR達(dá)到目標(biāo)治療范圍（2.0-3.0）或不能常規(guī)監(jiān)測(cè)1NR（每月至少一次）、或華法林嚴(yán)重副作用及其它禁忌時(shí)，可選用新型口服抗凝藥（B）。（4）機(jī)械瓣術(shù)后，建議應(yīng)用華法林抗凝，INR目標(biāo)值根據(jù)瓣膜類(lèi)型及部位來(lái)決定（B）。（5）使用直接凝血酶抑制劑或Xa因子抑制劑前應(yīng)評(píng)估腎功

54、能，此后每年至少一次重新評(píng)估（B）。（6）定期再評(píng)估卒中和出血的風(fēng)險(xiǎn)及藥物的副作用，并據(jù)此調(diào)整原抗凝治療方案（C）,九、房顫卒中預(yù)防的總體治療建議 ②,IIa類(lèi)推薦：（1）有抗凝治療適應(yīng)證，顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，可選用新型口服抗凝藥（B）。（2）有抗凝治療適應(yīng)證，伴終末期腎?。◆宄?5ml/min）或透析治療的患者，可用華法林抗凝（B）。（3）有抗凝治療適應(yīng)證，拒絕應(yīng)用抗凝藥物（包括華法林及新型口服抗凝藥），可選用抗血