晚期野生型或未知型非鱗nsclc的合理治療選擇

1、晚期野生型或未知型非鱗NSCLC的合理治療選擇,,主要內(nèi)容,晚期野生型或未知型非鱗NSCLC一線治療模式診治原則優(yōu)選一線治療模式晚期野生型或未知型非鱗NSCLC藥物選擇晚期野生型或未知型非鱗NSCLC的未來(lái)治療,主要內(nèi)容,晚期野生型或未知型非鱗NSCLC一線治療模式診治原則優(yōu)選一線治療模式晚期野生型或未知型非鱗NSCLC藥物選擇晚期野生型或未知型非鱗NSCLC的未來(lái)治療,個(gè)體化治療時(shí)代下NSCLC的診斷目標(biāo)盡可能找到驅(qū)

2、動(dòng)基因（降低未知型比例）,Martin R,et al. Lancet 2013;382:709-19Wadhwa, et.al. Nature Reviews Clinical Oncology 10, 643–655 (2013).,2013-2015中國(guó)NSCLC患者EGFR檢測(cè)率及突變率,MAT Q4 2015 IMS Oncology Analyzer Report,EGFR檢測(cè)率逐年提高，截止2015年仍有55%NSCLC

3、患者未能進(jìn)行EGFR檢測(cè),中國(guó)EGFR突變型NSCLC患者比例,中國(guó)NSCLC患者EGFR檢測(cè)率,截止2015年近80%NSCLC患者為野生型或未知型患者,,,Lee. et al. JAMA 2014; 311(14): 1430-1437.,,2014 JAMA 薈萃分析TKI 治療野生型患者顯著增加41%的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn),一線“嘗試”EGFR-TKI 顯著增加疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn),NSCLC診治原則（指南推薦）：分子檢測(cè)后選擇治療方式,1

4、、Gregory A, et al. Journal of Oncology Practice 2006;12::90-942、Azzoli CG, et al. J Clin Oncol 2009; 27(36): 6251-66.3、NCCN Guideline 2016 V4. 4、石遠(yuǎn)凱等，中國(guó)肺癌雜志 2016;19(1):1-14,化療仍然是晚期野生型或未知型NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案,對(duì)于EGFR突變狀態(tài)未知

5、的東亞裔腺癌、不吸煙患者，無(wú)論其體力狀態(tài)如何，可接受EGFR-TKI,NCCN Clinical Practice Guidelines in OncologyTM Asian Consensus Statement. Non-Small Cell Lung Cancer V.1.2009.,,能接受后續(xù)治療的患者才最有可能從治療中獲益,接受多線治療與僅接受一線治療相比生存期可延長(zhǎng)16.3個(gè)月,Sun JM, et al. Jour

6、nal of Thoracic Cancer. 2010; 5(4): 540-545.Stinchcombe TE, et al. J Thoracic Oncol 2009;4:243-250.,僅50-60%患者能接受二線治療很多患者由于癥狀及體力狀態(tài)的快速惡化而不能接受更多的治療,Sun JM, et al. JTC,2010,Stinchcombe TE, et al. JTO,2009,如何最大化患者一線療效獲益？,策

7、略 一：持續(xù)治療（即一線誘導(dǎo)+繼續(xù)維持治療）,策略 二：早二線治療（即一線誘導(dǎo)后換藥維持治療）,,QoL,PFS,,OS,一線誘導(dǎo)治療,等待并觀察,二線治療,,后續(xù)治療,,,,,后續(xù)治療,,,后續(xù)治療,,二線治療,,一線誘導(dǎo)治療,繼續(xù)維持治療,,,一線誘導(dǎo)治療,早二線治療,三,Pole V.et al. Ann of Oncol 2014; 25: 1283-1293.,PFS：顯著延長(zhǎng)OS：可能延長(zhǎng)QoL：持續(xù)改善,與“早二線治療

8、”相比，持續(xù)治療更有優(yōu)勢(shì),Cappuzzo F, et al. Lancet Oncol 2010; 11: 521–29. Paz-Ares L, et al. J Clin Oncol. 2013 Aug 10;31(23):2895-902.,持續(xù)治療（即一線誘導(dǎo)+繼續(xù)維持治療）可最大限度地利用有效的一線藥物避免換藥治療帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，可使后續(xù)治療有更多選擇,PFS,Cai HQ.et al. Clin Lung Can

9、cer 2013; 14(4): 333-41.,薈萃分析顯示持續(xù)治療有改善生存獲益趨勢(shì)降低18%的死亡風(fēng)險(xiǎn)、降低46%的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn),OS,,,持續(xù)治療即一線誘導(dǎo)+繼續(xù)維持治療,NCCN Guidelines V6.2015,晚期野生型或未知型NSCLC優(yōu)選一線治療模式：持續(xù)治療（一線誘導(dǎo)+維持治療）,2016NCCN指南持續(xù)治療(I類) vs. 早二線治療(2B),2014ESMO專家共識(shí)持續(xù)治療(A級(jí)) vs. 早二線治療

10、(B級(jí)),NCCN Guideline 2016 V4. Besse B, et al. Ann Oncol. 2014 Aug;25(8):1475-84.,主要內(nèi)容,晚期野生型或未知型非鱗NSCLC一線治療模式診治原則優(yōu)選一線治療模式晚期野生型或未知型非鱗NSCLC藥物選擇晚期野生型或未知型非鱗NSCLC的未來(lái)治療,非鱗NSCLC患者：力比泰/順鉑療效更優(yōu),,Scagliotti GV, et al. J Clin Onc

11、ol. 2008;26(21): 3543-51,OS(非鱗癌),OS(鱗癌),2008年JMDB：首次證明NSCLC組織學(xué)類型與藥物療效相關(guān),JMIL-JMDB匯總?cè)巳褐校Ρ忍┲委煼趋[癌療效更優(yōu),JMIL為橋接設(shè)計(jì)，JMIL研究本身不具有足夠的統(tǒng)計(jì)學(xué)效力檢測(cè)中國(guó)患者OS的顯著差異OS基于匯總數(shù)據(jù)集進(jìn)行分析，包括JMIL中256例中國(guó)患者以及JMDB中1252例非鱗癌患者數(shù)據(jù),Wu YL, et al. 2013 CSCO,主要終

12、點(diǎn)： OS* 次要終點(diǎn)： PFS、ORR、安全性等,JMIL研究設(shè)計(jì),力比泰/順鉑一線治療非鱗癌耐受性優(yōu)勢(shì)顯著,,Pujol JL, et al. Oral abstract presented at 2012 ESMO. Vienna, Austria.,患者(%),惡心P=0.004,嘔吐p=1.0,脫水(任何分級(jí))P=0.075,脫發(fā)(任何分級(jí))P<0.001,疲乏P=0.143,發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少P=0

13、.002,患者(%),3/4級(jí)非血液學(xué)毒性反應(yīng),3/4級(jí)血液學(xué)毒性反應(yīng),Paz-Ares L, et al. J Clin Oncol. 2013，10;31(23):2895-902.,PARAMOUNT,PARAMOUNT：首次證明力比泰持續(xù)治療顯著改善非鱗患者療效獲益,一線治療僅治療4-6周期,一線持續(xù)治療誘導(dǎo)治療+繼續(xù)維持治療,16.9m vs 14.0mP=0.0191,4.4m vs 2.8mP ＜ 0.0

14、01,PARAMOUNT：力比泰持續(xù)治療不影響患者生活質(zhì)量和體力狀態(tài),Gridelli C. et al. J Thorac Oncol 2012; 7: 1713-1721,體力狀態(tài)評(píng)分變化（繼續(xù)維持階段）,患者百分比（%）,PARAMOUNT：晚期非鱗NSCLC化療一線首選方案,各指南一致推薦一線力比泰/順鉑誘導(dǎo)治療后力比泰繼續(xù)維持治療

15、 最高推薦強(qiáng)度：A級(jí)（或者I類） 最強(qiáng)證據(jù)級(jí)別：I級(jí),1.Kulkarni S, et al. J Thorac Oncol. 2016 Mar 21. 《中華腫瘤雜志》中國(guó)晚期原發(fā)性肺癌診治專家共識(shí) 2016版Gregory AM, et al. J Oncol Prac. 2016; 12(1): 90-94.National

16、 Comprehensive Cancer Network® (NCCN®)2016V4Reck M,et al. Ann Oncol. 2014; 25(8): 1475-84.,Meta分析顯示力比泰持續(xù)治療顯著改善晚期非鱗癌患者療效獲益,Sandler A, et al. N Engl J Med 2006; 355:2542-2550.,貝伐單抗持續(xù)治療可改善患者生存,ECOG4599,BEYOND,貝伐珠

17、單抗持續(xù)給藥直至疾病進(jìn)展 (PD),JMIL:培美曲塞中國(guó)注冊(cè)臨床研究（入組時(shí)間2009.11~2010.10）,BEYOND：貝伐珠單抗中國(guó)注冊(cè)臨床研究（入組時(shí)間2011.5~2012.5),Wu, et al. Lung Cancer 2014在開(kāi)放標(biāo)簽的貝伐珠單抗進(jìn)展后階段患者可根據(jù)目前獲批二、三線藥物接受治療(僅適用于貝伐珠單抗+卡鉑/紫杉醇組)Zhou, et al. APLCC 2014,中國(guó)人群的兩大III期臨床設(shè)計(jì),

18、R,BEYOND & JMIL：基線特征相似,Zhou et al. Lancet Oncol 2011; Mok et al. NEJM 2009;Zhou et al. J Clin Oncol 2015; 33:2197-2204. Wu et al. Lung Cancer 2014. Wu et al. 2013 WCLC.,n=133,BEYOND ORR翻倍提升！,JMIL 兩組ORR沒(méi)有差異,n=121,n=1

19、16,n=136,P>0.05,P<0.0001,ORR,ORR,貝伐珠單抗聯(lián)合化療相比其他單純化療ORR翻倍提升！,Zhou et al. Lancet Oncol 2011; Mok et al. NEJM 2009;Zhou et al. J Clin Oncol 2015; 33:2197-2204. Wu et al. Lung Cancer 2014. Wu et al. 2013 WCLC.,備受關(guān)注的問(wèn)題

20、兩種維持治療方案如何選擇？,晚期非鱗NSCLC突變未知或野生ECOG PS 0/1,力比泰+順鉑q3w × 4~6,力比泰維持,貝伐單抗維持,一線誘導(dǎo)階段,繼續(xù)維持階段,紫杉醇+卡鉑+貝伐 q3w × 4~6,力比泰持續(xù)治療,貝伐單抗持續(xù)治療,,,Zinner RG， J Thorac Oncol. 2015;10(1):134-42,兩組PFS與OS結(jié)果相似沒(méi)有出現(xiàn)預(yù)期以外的毒性，兩組的毒性特征都代表了各

21、自方案的特點(diǎn)，兩組耐受性良好,依據(jù)一--PRONOUNCE研究PARAMOUNT vs. ECOG4599療效相似,Domenico Galetta, et al. Clinical Lung Cancer 2015,16(4):262-73,依據(jù)二--ERACLE研究（Ⅲ期）PARAMOUNT模式 vs. ECOG4599模式PFS與OS一致,,,,,力比泰組有更高比例患者接受繼續(xù)維持治療,力比泰組接受繼續(xù)維持治療的最長(zhǎng)周期數(shù)為3

22、2個(gè)周期,N=253例,主要終點(diǎn): PFS,Barlesi F, et al. Ann Oncol. 2014 Feb 27.,自誘導(dǎo)起的PFS,自誘導(dǎo)起的OS,AVAPERL：力比泰聯(lián)合貝伐單抗,PointBreak* 貝伐珠單抗聯(lián)用培美曲塞的III期研究:,主要終點(diǎn): OS次要終點(diǎn): ORR, 疾病控制率, PFS, TTP, 安全性, QoL,藥代動(dòng)力學(xué),轉(zhuǎn)化性研究,1. Patel J, et al. J Clin

23、Oncol. 2013;31:4349-4357.,,既往未治療IIIB或IV期非鱗狀NSCLC(n=900),貝伐珠單抗15 mg/kg+ 培美曲賽 q3w,4 周期,,R,治療至PD,1:1,貝伐珠單抗15 mg/kg q3w,治療至PD,貝伐珠單抗 15 mg/kg q3w + 卡鉑 + 培美曲賽,貝伐珠單抗15 mg/kg q3w + 卡鉑 +紫杉醇,分層因素疾病分期、可測(cè)量、ECOG評(píng)分、性別,PI:

24、J Patel,研究設(shè)計(jì),PointBreak* 貝伐珠單抗聯(lián)用培美曲塞的III期研究,1. Patel J, et al. J Clin Oncol. 2013;31:4349-4357.,,,,療效,E5508：力比泰聯(lián)合貝伐單抗,納入分析2005-2015發(fā)表的29項(xiàng)研究，共5890例患者A+紫杉 vs A+非紫杉 2767例 vs.3123例,貝伐搭配伙伴分析（2015JTO META）,J Thorac Oncol.2015

25、;10: 1142–1147,PFS,OS,生存分析：ORR、PFS、OS,A+紫杉 vs A+非紫杉均可以使患者獲益 但沒(méi)有顯著性差異2015JTO META,J Thorac Oncol.2015;10: 1142–1147,ORR,P=0.03,貝伐珠單抗亞洲人群一線治療療效趨于一致,ORR ≈ 50%,,,WJOG5208L：奈達(dá)鉑(Nedaplatin) +Doc vs. 順鉑+Doc,Takehito Shukuya, 2

26、015 ASCO abstract 8004,主要研究終點(diǎn) OS,PFS,,,安全性,WJOG5208L：缺陷與爭(zhēng)議,研究初步設(shè)計(jì)入組患者250例，但中期分析時(shí)將患者數(shù)增加到350例，最終結(jié)果統(tǒng)計(jì)學(xué)差異值得思考（增加100例）患者基線：ND組較CD組入組更多的0分患者ND組較CD組的PFS僅延長(zhǎng)0.4月，但OS延長(zhǎng)2.2月，主要來(lái)自于三、四線患者接受治療比例的差異,,Seto T, et al. 2015 WCLC Abst

27、ract ORAL01.01.,(+10%),主要內(nèi)容,晚期野生型或未知型非鱗NSCLC一線治療模式診治原則優(yōu)選一線治療模式晚期野生型或未知型非鱗NSCLC藥物選擇晚期野生型或未知型非鱗NSCLC的未來(lái)治療,Checkmate057:Nivolumab VS 多西他賽治療晚期非鱗NSCLC,研究設(shè)計(jì),,R,,,,,,,多西他賽 75 mg/m2 q3wN=290,,Nivolumab 3 mg/kg IV q2wN=

28、292,2012.10-2013.12IIIB/IV 非鱗NSCLC先前接受過(guò)治療的患者的腫瘤標(biāo)本需進(jìn)行PD-L1檢測(cè)先前接受過(guò)含鉑雙藥化療先前接受過(guò)培美曲塞/貝伐單抗/厄洛替尼維持治療的患者可入組先前接受過(guò)TKI治療的患者允許檢測(cè)ALK易位或EGFR突變狀態(tài)ECOG ＰS評(píng)分 0-1 N=582,主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：ORRPFS安全性根據(jù)PD-L1表達(dá)情況預(yù)測(cè)治療療效

29、12W后疾病癥狀改善情況,N Engl J Med 2015;373:1627-39.,,N Engl J Med 2015;373:1627-39.,Checkmate057 研究結(jié)果：OS 和 PFS,N Engl J Med 2015;373:1627-39.,Checkmate057 研究結(jié)果：有效率,多西他賽,,,N Engl J Med 2015;373:1627-39.,Checkmate057 研究結(jié)果：不同亞組分析患者

30、的ＯS,N Engl J Med 2015;373:1627-39. Supplementary Appendix,Checkmate057:PD-L1不同表達(dá)豐度為評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)患者的PFS,Nivo單抗,N Engl J Med 2015;373:1627-39. Supplementary Appendix,Checkmate057:PD-L1不同表達(dá)豐度為評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)患者的OS,The ORR and mOS are 31% and 17

31、.2 months in PD-L1 positive (≥1%)patients while only 9% and 10.4 months in PD-L1 negative (<1%)Patients.PD-L1 expression is predictive of benefit with nivolumab.,Nivo單抗,Barghaei H, et al. J Clin Oncol 2016;34(suppl)

32、 :2016 ASCO abstr 9025,2016 ASCO 9025: Nivolumab VS 多西他賽 治療晚期NSCLCCheckMate 017/057 2年的數(shù)據(jù)更新,,R,,,,PD/toxicity,,PD/ toxicity,,,,,晚期鱗狀NSCLC CheckMate 017 (n=272)晚期非鱗 NSCLC CheckMate 057 (n=582),,多西他賽 75 mg/m2 q

33、3w,,Nivolumab 3 mg/kg q2w,?,OS,?ORR, PFS,安全性， 根據(jù)PD-L1表達(dá)狀態(tài)評(píng)估患者療效 生活治療,主要終點(diǎn)：,次要終點(diǎn)：,研究設(shè)計(jì),CheckMate 017 (SQ NSCLC) 和 CheckMate 057 (non-SQ NSCLC)2年后的 OS 和 PFS （最少隨訪時(shí)間2年）,100CheckMate 017Che80Nivolumab%

34、601-yr O1-yr OS = 42%DocetaxelS,O 402-yr OS = 22%1-yr OS = 36%20= 5%2-yr O01218243036 390612Time (months)T100CheckMate 017Che80% 60NivolumabS,DocetaxelPF 401-yr PFS = 21%1-yr P2-yr PFS =

35、 16% 201-yr PFS = 7%2-yr PFS = NS1-yr PFS = 5%,Docetaxel,Nivolumab,NC：not calcuable(隨訪到該時(shí)間點(diǎn)時(shí)已無(wú)患者),Barghaei H, et al. J Clin Oncol 2016;34(suppl) :2016 ASCO abstr 9025,Barghaei H, et al. J Clin Oncol 2016;34(suppl) :2

36、016 ASCO abstr 9025,CheckMate 057 (non-SQ NSCLC)：根據(jù)PD-L1表達(dá)評(píng)估患者2年的OS率,N Engl J Med 2015;372:2018-28.,KEYNOTE-001:Pembrolizumab治療晚期NSCLC,Pembrolizumab,495名晚期NSCLC患者,182名training 組,313名validation 組,171先前接受過(guò)治療,223先前接受過(guò)治療,90先

37、前未接受過(guò)治療,11先前未接受過(guò)治療,NSCLC的表達(dá)情況：分3類,,R,,,,,,,,,,PD/ 毒性/ otherPD/ 毒性/ other,晚期 NSCLC?,先前經(jīng)治/未接受治療者均可入組PD-L1 （+） TPS ≥1%由 IHC法檢測(cè) (22C3 抗體),(n=550),,,Pembrolizumab10 mg/kg q2wStratification?PD-L1 TPS 1–49% vs. ≥50

38、%次要終點(diǎn),Pembrolizumab 2 mg/kg q3w,主要終點(diǎn) OS, PFS,ORR, DOR, 由PD-L1表達(dá)探索療效,PD/ 毒性/ other,Pembrolizumab 10 mg/kg q3w,研究設(shè)計(jì),KEYNOTE-001:Pembrolizumab治療晚期NSCLC,,,Pembrolizumab,proportion score (PS),所有人群（356名）,N Engl

39、 J Med 2015;372:2018-28.,KEYNOTE-001的PFS：PS＞50%的患者PFS獲益更佳,先前接受過(guò)治療的患者（294名）,先前未接受過(guò)治療的患者（62）名）,,,,PS＞50%的患者中位PFS：A 所有人群： 6.3個(gè)月 (95% CI, 2.9 to 12.5), B 先前接受過(guò)治療組： 6.1個(gè)月 (95% CI, 2.1 to 12.5）, C 先前未接受過(guò)治療組：

40、 12.5 個(gè)月(95% CI, 2.4 to 12.5),Pembrolizumab,N Engl J Med 2015;372:2018-28.,KEYNOTE-001的PFS：PS＞50%的患者OS獲益更佳,所有人群（356名）,先前接受過(guò)治療的患者（294名）,先前未接受過(guò)治療的患者（62）名）,,,,PS＞50%的患者中位OS：A 所有人群： 未達(dá)到 (95% CI, 13.7月 to 未達(dá)到),

41、B 先前接受過(guò)治療組： 未達(dá)到 (95% CI, 9.3月 to 未達(dá)到）, C 先前未接受過(guò)治療組： 未達(dá)到(95% CI, 未達(dá)到 to 未達(dá)到),PD-L1表達(dá)＞50%的患者，PFS和OS明顯獲益，或可成為pembrolizumab 治療晚期NSCLC療效預(yù)測(cè)指標(biāo)。,Hui R, et al. J Clin Oncol 2016;34(suppl):2016 ASCO abstr 9026,20

42、16 ASCO報(bào)道 KEYNOTE-001研究 OS 和 PFS 隨訪更新結(jié)果,Hui R, et al. J Clin Oncol 2016;34(suppl):2016 ASCO abstr 9026,2016 ASCO報(bào)道 KEYNOTE-001 ORR 更新結(jié)果,TPS： tumour proportion score,KEYNOTE-001主要研究結(jié)果及結(jié)論,在PD-L1(+)先前經(jīng)治或未接受治療的NSCLC中， Pemb

43、rolizumab 治療可使患者OS顯著獲益 研究數(shù)據(jù)表明， PD-L1表達(dá)可作為Pembrolizumab 治療的預(yù)后生物標(biāo)記物 在PD-L1（+） (TPS ≥1%) NSCLC中，Pembrolizumab治療可使患者獲益,先前未接受治療 vs 先前接受過(guò)治療的患者: mOS（月）: 22.1 vs.10.6 months 18-

44、month OS 率: 58.2 vs. 36.6% 24-month OS 率: 44.5 vs. 30.4%,Hui R, et al. J Clin Oncol 2016;34(suppl):2016 ASCO abstr 9026,Pembrolizumab,KEYNOTE-010: Pembrolizumab VS 多西他賽 治療先前經(jīng)治 PD-L1（+）晚期NSCLC—

45、—探究療效,,R,,Stratification,?PD-L1 TPS 1–49% vs. ≥50%,,,,晚期 NSCLC經(jīng)兩線含鉑雙藥化療治療進(jìn)展后的患者PD-L1 TPS ≥1% 經(jīng) IHC檢測(cè) (22C3抗體),(n=1033),,多西他賽75 mg/m2 q3w(n=343),,Pembrolizumab 2mg/kg q3w(n=344),主要終點(diǎn) OS, PFS,次要終點(diǎn),ORR, 根據(jù)P

46、D-L1表達(dá)評(píng)估療效,,,Pembrolizumab 10 mg/kg q3w(n=346),,PD/ 毒性/ other,Lancet 2016; 387: 1540–50,Lancet 2016; 387: 1540–50,KEYNOTE-010 的PD-L1（+）患者的 OS 和 PFS,TPS≥50%的人群,所有人群,OS,PFS,TPS≥50%的人群,所有人群中位PFS,P 2mg：10.4月，p=0·0

47、008P 10mg：12.7月，p<0·0001多西他賽 :8.5月,P 2mg：14.9月，p=0·0002P 10mg：17.3月，p<0·0001多西他賽 :8.2月,P 2mg：5月，p=0·0001P 10mg：5.2月，p<0·0001多西他賽 :4.1月,P 2mg：3.9月P 10mg：4月多西他賽 : 4月,TPS： tumour p

48、roportion score,2016 ASCO 報(bào)道KEYNOTE-010 PD-L1表達(dá)與 OS 的關(guān)系,Baas P, et al. J Clin Oncol 2016;34(suppl):2016 ASCO abstr 9015,,,,,,,,,,,,,,OS, %,A100806040200,Pembrolizumab,0,5,,,,,,,,,,,,,,101520Time (months),2

49、5,Median, mo(95% CI)HR (95%CI)9.7 (8.9, 11.6)0.74 (0.68, 0.98)8.6 (8.9, 11.6)–,Docetaxel,OS, %,B100806040200,Pembrolizumab,0,5,1015Time (months),20,25,Median, mo (95% CI),HR (95%CI),9.8 (8.8, 12.6),

50、0.88 (0.61, 1.46),Docetaxel,9.9 (7.6, 14.7),–,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

51、,,,,,,,,,,,,,,,OS, %,C100806040200,0,5,1015Time (months),20,25,HR (95%CI),Pembrolizumab,16.8(10.0, 117.8),0.68 (0.38, 0.96),Docetaxel,8.2 (6.8, 14.0),–,,,,,,,,,,,,,,OS, %,D100806040200,0,5,1015

52、Time (months),20,25,Median, mo (95% CI),HR (95%CI),Pembrolizumab,16.6 (11.2, NR),0.61 (0.38, 0.73),Docetaxel,8.2 (6.8, 10.9),–,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

53、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Median, mo (95% CI),TPS：1–24%,TPS：25–49%,TPS： 50–74%,TPS： 75–100%,,,POPLAR研究: Atezolizumab VS 多西他賽 治療先前經(jīng)治 晚期NSCLC開(kāi)放性、II期對(duì)照臨床研究,Lancet 2016; 387: 1837–46,,R,,

54、,,PD/toxicity,,PD/ toxicity,,,,2013.8.5-2014.3.3113個(gè)國(guó)家，61個(gè)中心先前接受過(guò)以鉑類為基礎(chǔ)的化療藥發(fā)生進(jìn)展的NSCLCECOG PS 0-1 (n=582),,多西他賽 75 mg/m2 q3w,,Atezolizumab1200 mg ，IV,研究設(shè)計(jì),,(n=142),(n=135),主要終點(diǎn) 治療總?cè)巳汉蚉D-L1亞組患

55、者都 OS,探索性分析 生物標(biāo)記物,Lancet 2016; 387: 1837–46,POPLAR 研究中: 腫瘤細(xì)胞和腫瘤浸潤(rùn)性免疫細(xì)胞PD-L1的表達(dá)情況,Lancet 2016; 387: 1837–46,POPLAR 研究中:總?cè)巳旱?OS 和 PD-L1 不同亞組患者的 OS,,,Median 12?6 months,Median 9?7 months,不良事件發(fā)生率對(duì)比,,Lancet 2016

56、; 387: 1837–46,POPLAR 研究中: PD-L1 不同亞組患者的 OS,,腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)分層情況：TC3≥50%, TC2≥5% and <50%, TC1≥1% and <5%, and TC0<1%)腫瘤浸潤(rùn)性免疫細(xì)胞PD-L1表達(dá)分層情況：IC3≥10%, IC2≥5% and <10%, IC1≥1% and <5%, and IC0<1%).,與多西他賽組

57、相比，Atezolizumab可顯著提高先前經(jīng)治NSCLC 患者的OS，且耐受性好。PD-L1的表達(dá)（腫瘤細(xì)胞/腫瘤浸潤(rùn)性免疫細(xì)胞）或可作為Atezolizumab獲益的預(yù)測(cè)因子。,JAMA Oncol.2016 Jun 16. doi: 10.1001/jamaoncol.2016.0639.,negative, <1%;intermediate, 1%-10%; high,10%,intermediate ：1%

58、-49%;High：50%,negative, <1%; intermediate,1%;high,50%,不同PD-L1表達(dá)分層中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的不同ORR,CheckMate 012: Safety and Efficacy of First-line Nivolumab and Ipilimumab in Advanced NSCLC,Presented by: Matthew Hellmann. Abs 3001

59、 ASCO 2016.,,主要終點(diǎn)：安全性,PD-L1抑制劑+力比泰,2015 WCLC ORAL02.07,GP28328：力比泰聯(lián)合免疫抑制劑,KEYNOTE-021研究療效和安全性匯總,在未經(jīng)治療的進(jìn)展期NSCLC患者中，Pembrolizumab化療聯(lián)合用藥（A 組和C組）均被良好耐受，臨床療效很有前景B組（卡鉑，紫杉醇，貝伐單抗聯(lián)合Pembrolizumab）與其他聯(lián)合治療（A 組和C組）相比似乎與更強(qiáng)的藥物毒性相關(guān)一項(xiàng)評(píng)

60、估培美曲塞/鉑類藥物聯(lián)合或不聯(lián)合Pembrolizumab治療的3期隨機(jī)研究正在招募非鱗狀NSCLC患者（類似C組）（KEYNOTE-189[NCT02578680]一項(xiàng)評(píng)估紫杉醇/鉑類藥物聯(lián)合或不聯(lián)合Pembrolizumab治療鱗狀NSCLC患者的附加隨機(jī)3期研究也在進(jìn)行中（KEYNOTE-407[NCT02775435]）,Gadgeel S, et al. ASCO 2016: Abstract 9016,小結(jié),晚期野生型或未