egfr突變陽性晚期nsclc的精準治療

1、EGFR突變陽性晚期NSCLC的精準治療,,主 要 內(nèi) 容,肺癌精準醫(yī)學的定義與現(xiàn)狀,EGFR突變陽性mNSCLC一線治療,AZD9291帶來的臨床實踐新探索,什么是精準醫(yī)學,精準醫(yī)學是以個體化醫(yī)療為基礎、隨著基因組測序技術快速進步以及生物信息與大數(shù)據(jù)科學的交叉應用而發(fā)展起來的新型醫(yī)學概念與醫(yī)療模式，本質(zhì)上是通過基因組、蛋白質(zhì)組等組學技術和醫(yī)學前沿技術，對于大樣本人群與特定疾病類型進行生物標記物的分析與鑒定、驗證與應用，從而精確尋找到疾

2、病的原因和治療的靶點，并對一種疾病不同狀態(tài)和過程進行精確亞分類，最終實現(xiàn)對于疾病和特定患者進行個性化精準治療的目的，提高疾病診治與預防的效益。,Jameson JL, Longo DL. N Engl J Med 2015; 372(23):2229-2234.,,精準醫(yī)療的提出是由許多疾病的異質(zhì)性本質(zhì)所驅(qū)動的。新的診斷檢測手段對疾病進行了重新分類，對疾病的治療和預后判斷具有重要意義。當可獲得靶向治療時，臨床研究可評估療效、安全

3、性和性價比，從而推動臨床指南的修改。臨床執(zhí)行需要得到注冊機構(gòu)、支付方、醫(yī)師和患者的共同接受。,精準醫(yī)學時代的診療流程,,一項回顧性研究：2005-2013年在ClinicalTrials注冊的干預性腫瘤臨床研究中藥物精準治療所占比例,*由于可獲得的研究數(shù)據(jù)僅3個月，因此，并未展示2005年的數(shù)據(jù)**2013年年華數(shù)據(jù)，從數(shù)據(jù)獲得之日進行刪失分析(2013年5月22日),精準醫(yī)學研究：以患者基因異常改變?yōu)槿虢M標準,Roper N,

4、et al. Cancer Treat Rev 2015; 41(5):385-390.,,16%,11%,3%,基因指導下的精準醫(yī)學延長肺癌患者的OS,279例(28%)伴某種驅(qū)動突變患者的數(shù)據(jù)用于選擇靶向治療或入組靶向研究938例具有臨床隨訪和治療數(shù)據(jù)的患者的中位生存時間,Johnson BE, et al, 2013 ASCO Abstract 8019.,在伴有已確定驅(qū)動突變的患者中，接受靶向治療者的生存時間較未接受靶向治療者

5、長多重基因組檢測有助于臨床醫(yī)生選擇適當?shù)幕颊哌M行靶向治療和臨床研究,,肺癌精準醫(yī)學是精確診斷與靶向治療的結(jié)合,精確診斷 靶向治療,,,,明確靶點是靶向治療的基礎,EGFR依然是亞裔人群肺腺癌最常見的驅(qū)動基因,PIONEER Study Group, J Thoracic Oncol 2013. Wu YL, et al. 2012 PLoS ONE 7(6): e40109.,亞洲 (n=14

6、82),IPASS研究正式開啟了肺癌的靶向治療,Tony Mok et al N Engl J Med 2009,,第一代TKI一線治療EGFR基因突變陽性患者的療效,Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010.Maemondo NEJM 2010, Zhou et al ESMO 2010, Rosell Lancet

7、Oncol 2012.Yang JC et al ASCO 2012, Wu YL et al ASCO 2013,,第一代 TKI一線治療敏感突變患者的 mPFS：8-11個月,,,在NCCN指南中，單藥TKI被列為EGFR敏感突變晚期NSCLC患者的一線標準治療,對于明確的突變陽性患者，（包括19DEL及L858R）指南推薦首選TKI治療,,EGFR突變陽性人群的療效能否進一步提高？,Chen,et al. Ann Oncol

8、 2013;Costa,et al,Clin Cancer Res 2014;Wu,et al.WCLC 2013(abst P1 11-021);Goto,et al.Lung Cancer 2013;Maemondo,et al.N Engl J Med 2010;Mitsudomi,et al.Lancet Oncol 2010;Sequist,et al.J Clin Oncol 2013;Wu,et al.Lancet On

9、col 2013.,EGFR 敏感突變?nèi)巳海海?mPFS：？,,,對于所有類型EGFR基因突變陽性患者治療策略,,,EGFR-TKI與抗VEGF單抗聯(lián)合JO25567研究,主要終點：PFS (RECIST v1.1，獨立審查)次要終點：OS、腫瘤緩解、QoL、安全性探索性終點：生物標記物評估分層因素：性別、吸煙史、臨床分期、EGFR突變類型,Inoue A, et al. 2014 ASCO Abstract TPS8131.

10、,,主要終點：PFS,Inoue A, et al. 2014 ASCO Abstract TPS8131.,,在沒有包含細胞毒性藥物的一線方案中，A+T的PFS首次歷史性地達到16個月,,客觀腫瘤緩解,中位緩解持續(xù)時間：EB組13.3個月 vs. E組9.3個月,Inoue A, et al. 2014 ASCO Abstract TPS8131.,,,化療聯(lián)合第一代TKI：一項來自中國的研究,Han, et al. 2016

11、ELCC Abstract,,化療方案：培美曲塞+卡鉑,.,主要終點：PFS,,A組化療+易瑞沙組PFS達到18.83個月，客觀有效率82.5%，患者獲益明顯,,Han, et al. 2016 ELCC Abstract,FAST-ACT2：EGFR-TKI與化療交替治療,主要終點：PFS (獨立審查委員會評估)次要終點：亞組分析、所有患者與亞組的OS、ORR、緩解持續(xù)時間、TTP、16周未進展、安全性、QOL,Mok T

12、, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.,,FASTACT-2：EGFR突變陽性亞組患者的PFS和OS,Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.,,,EGFR突變亞組顯示了生存獲益，PFS達到16.8m，化療期間加入TKI間插治療帶來獲益,,盡管以TKI為基礎的聯(lián)合用藥顯著改善PFS，但單藥TKI的一線標準治療地位依然不可撼動！,問題：一線TKI進展后，有1/3以上的患

13、者錯過了二線化療的機會,Mitsudomi T, et al. 2012 ASCO Abstract # 7521; Inoue A, et al. 2011 ASCO Abstract # 7519.Zhou C. et al. 2012 ASCO Abstract # 7520.,原因：一線TKI治療后快速進展，毒副反應不能耐受，……,,,2014中國單中心回顧性研究：真實臨床實踐,Zeng Z, et al. Lung Can

14、cer 2014.,P<0.001,一線化療 vs. 二線化療,一線TKI vs. 二線TKI,,,,EGFR突變患者生存：真實臨床實踐分析,Zeng Z, et al. Lung Cancer 2014.,P<0.001,部分一線TKI治療的患者在影像學PD后，繼續(xù)使用TKI直至臨床PD，使得能夠接受二線化療的患者減少且一般狀況惡化，二線化療療效差于一線化療！,,以AZD9291為代表的第三代EGFR-TKI的出現(xiàn)，能

15、否改變現(xiàn)有的臨床實踐？,,,目前已公布數(shù)據(jù)的第三代EGFR-TKI,25,,Ramalingam SS, et al. 2015 ASCO Abstract 8000Ross D, et al. 2015 ASCO Abstract TPS8108Yang JCH, et al. 2015 ASCO Abstract TPS8109Tan DSW, et al. 2015 ASCO Abstract 8013.Park K, e

16、t al. 2015 ASCO Abstract 8084Goto Y, et al. 2015 ASCO Abstract 8014,,,AZD9291一線AURA研究全球I期劑量爬坡/擴大隊列研究設計,一線研究隊列的主要研究終點：AZD9291（80mg/160mg）一線用于EGFRm+NSCLC的安全性和耐受性,關鍵入組標準： 局部進展或轉(zhuǎn)移的NSCLC未經(jīng)治療疾病可評估經(jīng)中心檢驗EGFRm+關鍵排除標準：IL

17、D史有癥狀的腦轉(zhuǎn)移,,Suresh S.,et al.2015 WCLC MINI16.07,,AURA一線隊列基線特征,60例服用AZD9291（80mg30例，160mg30例）的患者進行療效評估截止到2015年8月1日，中位RECIST隨訪時間為12.3個月（80mg13.7個月，160mg12.3個月）44例（73%）目前仍在接受治療160mg組有24例（包括2/24例進展后繼續(xù)治療）80mg組有20例（包括3/20例

18、進展后繼續(xù)治療）,Suresh S.,et al.2015 WCLC MINI16.07,,AZD9291一線研究不良事件匯總,Suresh S.,et al.2015 WCLC MINI16.07,注:80mg劑量組的3例患者發(fā)生單次減量至40mg；160mg劑量組的12/13例患者發(fā)生單次減量至80mg；一例患者2次減量，第一次至80mg，第二次至40mg,,AZD9291一線隊列中不同劑量組的抑瘤效果,Suresh S.,et a

19、l.2015 WCLC MINI16.07,,AZD9291一線研究的DoR&PFS（研究者評估）,注：數(shù)據(jù)錄入截止時間：2015年8月1日對距最后一次評估14周以內(nèi)的疾病進展事件進行監(jiān)察反應持續(xù)時間是距離第一次有記錄的反應到Recist評估出現(xiàn)進展或死亡的時間,Suresh S.,et al.2015 WCLC MINI16.07,,2016年第六屆歐洲肺癌大會(ELCC 2016)AURA研究更新數(shù)據(jù)：隨訪16個月，1

20、60mg組平均的無疾病進展時間是19.3個月，而80mg組還沒達到，77%的病人腫瘤明顯縮??！,結(jié) 論,AZD9291在未經(jīng)治療的EGFRm+晚期NSCLC患者中顯示令人鼓舞的臨床療效和良好的耐受性，臨床療效令人鼓舞 III期FLAURA研究（NCT02296125）正在研究中，比較AZD9291 80mg每日一次劑量組對比目前的第一代EGFR-TKI一線標準治療用于未經(jīng)治療的EGFRm+晚期NSCLC,Suresh S.,et

21、al.2015 WCLC MINI16.07,FLAURA研究設計,入組由中心/區(qū)域檢測確認EGFR突變患者,分層因素：亞洲/非亞洲人群；19/21外顯子突變,AZD9291 （80mg QD po）,標準劑量TKIs吉非替尼（250mg po qd）或厄洛替尼（150mg po，qd）,每6周以RECIST 1.1標準評估對照組進展后可使用AZD 9291,主要觀察終點：PFS,,,,,,S.S. Ramalingam, e

22、t al. ASCO 2015 Abstract 8000.,隨機1：1分組,,,期待后續(xù)結(jié)果：AZD9291能否取代第一代TKI的一線標準地位？,AZD9291的耐藥機制,67例AZD9291耐藥病人ctDNA檢測：其中15例（22%）同時檢測出C797S和T790M，與L858R突變相比，C797S 在19外顯子突變患者中更常見 (13/43, 30% vs 2/24, 8%, p=0.06),Geoffrey R.Oxnar

23、d,et al.2015 WCLC MINI 17.07,,通過NGS發(fā)現(xiàn)C797S突變?yōu)锳ZD9291的獲得性耐藥突變,Thress et al, Nat Med. 2015, doi:10.1038/dm.3854,,,AZD9291耐藥發(fā)現(xiàn)——T790M消失,48%的患者（32/67）血漿中沒有檢測到T790M，提示可能存在其他耐藥機制一些檢測不到T790M的患者敏感突變豐度極低，因此不排除漏檢,Geoffrey R.Oxn