比較EGFR-TKIs與含鉑雙藥一線化療后培養(yǎng)曲塞維持治療EGFR突變陽性的晚期非小細恩情肺腺癌的研究.pdf

1、目的:肺癌(Lung Cancer)是嚴重危害人類健康的疾病，根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)所公布的資料顯示，肺癌無論是發(fā)病率還是死亡率均居全球癌癥首位。在我國，癌癥死因其中肺癌占到了20％以上，發(fā)病率和死亡率逐年上升。其中非小細胞肺癌(Non Small Cell Lung Cancer，NSCLC)占肺癌的80％以上，肺腺癌所占比例最大。目前肺癌還是一種預后極差的疾病，只有15％的患者確診時病變局限，可行外科手術(shù)切除，5年生存率可達50

2、％，86％的患者確診后5年內(nèi)死亡。40％-50％的患者確診時已屬于晚期，無法手術(shù)切除。目前晚期非小細胞肺癌的主要治療方式是以化療為主的綜合治療，而全世界范圍普遍采用的一線方案仍是以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案。而包括紫杉醇、吉西他濱、長春瑞濱等在內(nèi)普遍應用的三代化療藥物，其效果仍不盡人意，且耐受性差。而培美曲塞及EGFR-TKIs藥物的問世，為臨床醫(yī)生提供了更豐富、更有效的治療方案，為肺癌的個體化治療，提供了理論依據(jù)。培美曲塞是一種抗葉酸制劑，

3、主要是破壞細胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝過程，從而細胞復制受抑制，阻礙腫瘤生長。通過研究顯示，培美曲塞可以抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶的活性，其耐受性好，且對非鱗非小細胞肺癌療效較好。人類表皮生長因子受體(Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR)酪氨酸激酶是近些年肺癌研究領(lǐng)域中最受關(guān)注的靶分子之一，EGFR-TKIs類藥物以療效顯著和耐受性好給非鱗非小細胞肺癌患者帶來了福音。

4、?？颂婺釋貳GFR-TKIs類藥。
　　既往多數(shù)臨床研究顯示，對于EGFR突變(Del19/L858R)的晚期NSCLC患者，一線應用EGFR-TKIs其無進展生存期(Progress Free Survival，PFS)要優(yōu)于化療（含鉑雙藥4-6周期），且顯示出19外顯子突變患者療效要優(yōu)于L858R突變的患者的跡象。所以有人提出，Del19和L858R患者可能要分開分析。在LUX-Lung3及LUX-Lung6研究的合并分析中顯

5、示，19外顯子突變的晚期NSCLC患者，其ORR、PFS、OS均優(yōu)于化療，但在21外顯子突變患者中，化療組較阿法替尼組的OS有延長趨勢，但無統(tǒng)計學差異。對于非鱗NSCLC患者，化療（含鉑雙藥4-6周期）后進行培美曲塞維持治療，仍是一個不錯的選擇。本研究旨在探討對于EGFR突變的晚期肺腺癌患者，一線應用EGFR-TKIs治療較含鉑雙藥化療后培美曲塞維持治療是否仍顯示出優(yōu)勢，并分析19外顯子突變及21外顯子突變對于EGFR-TKIs療效的影

6、響。
　　方法:
　　選取河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院（東院區(qū)）呼吸內(nèi)科2013年2月-2014年7月經(jīng)病理證實為腺癌，且EGFR突變（19外顯子缺失和或L858R突變）的44例晚期非小細胞肺癌患者，隨機分入A組（鹽酸?？颂婺峤M）和B組（培美曲塞組），比較兩組的療效和安全性。
　　結(jié)果:
　　因A組及B組分別有6例、4例未達到終點(PFS)，為方便統(tǒng)計，取2015年3月15日，為截點。
　　A組:客觀緩解率（Obj

7、ective Response Rate，ORR）為60.0％(12/20)，B組:客觀緩解率(Objective Response Rate，ORR)為16.7％，P=0.005，差異有統(tǒng)計學意義;A組:疾病控制率(disease control rate，DCR)90.0％(18/20)，B組:DCR100.0％(24/24)，P＞0.05，差異無統(tǒng)計學意義;A組:無進展生存期（Median Progress Free Surviv

8、al，mPFS）為9.8個月，B組mPFS為6.0個月，P＞0.05，差異無統(tǒng)計學意義。在B組中，培美曲塞聯(lián)合順鉑化療4周期后，單藥培美曲塞維持治療的時間為0-20個周期，中位維持時間為4周期。
　　在亞組分析中，A組，其中19外顯子突變的患者為10例，21外顯子突變的患者為10例;19外顯子突變的患者，應用?？颂婺岬腛RR、DCR、mPFS分別為100％、100％、16.0個月，21外顯子突變的患者，應用?？颂婺岬腛RR、DCR

9、、mPFS分別為40％、80％、8.4個月，ORR、mPFS具有統(tǒng)計學差異。
　　A組EGFR19外顯子突變患者ORR、mPFS與B組相比，均具有統(tǒng)計學差異;但A組EGFR21外顯子突變患者ORR、DCR、mPFS與B組相比，均無統(tǒng)計學差異。
　　在A組，常見的不良反應為皮疹(n=6，30.0％)、腹瀉(n=4，20.0％)和肝毒性(n=8，40.0％);在B組，最常見的不良反應為中性粒細胞減少(n=10，41.7％)、消化

10、道反應(n=12，50.0％)和肝毒性(n=8，33.3％)。
　　結(jié)論:
　　1、EGFR突變陽性的晚期非小細胞肺腺癌，EGFR-TKIs（?？颂婺幔┙M有效率(ORR，60％)高于含鉑雙藥（培美曲塞聯(lián)合順鉑）一線化療后培美曲塞維持治療組（ORR，16.7％），P=0.005，有統(tǒng)計學差異;EGFR-TKIs（?？颂婺幔o進展生存期(mPFS，9.8m)與含鉑雙藥（培美曲塞聯(lián)合順鉑）一線化療后培美曲塞維持治療組相比(mPFS

11、，6.0m)，P＞0.05，無統(tǒng)計學差異。
　　2、在亞組分析中，EGFR突變陽性的晚期非小細胞肺腺癌，口服EGFR-TKIs（?？颂婺幔┮痪€治療時，19外顯子突變組有效率及無進展生存期(ORR，100％; mPFS，16.0m)均優(yōu)于21外顯子突變組(ORR，40％;mPFS，8.4m)，均有統(tǒng)計學差異（ORR: P=0.011;mPFS: P=0.002）。
　　3、EGFR19外顯子突變陽性的晚期肺腺癌患者，一線應用E

12、GFR-TKIs（?？颂婺幔┑挠行始盁o進展生存期(ORR，100％; mPFS，16.0m)均優(yōu)于含鉑雙藥（培美曲塞聯(lián)合順鉑）一線化療后培美曲塞維持治療組(ORR,16.7％; mPFS，6.0m)，差異均有統(tǒng)計學意義(ORR:P＜0.05; mPFS:P=0.036)。
　　4、EGFR21外顯子突變的晚期肺腺癌患者，一線應用EGFR-TKIs（?？颂婺幔┑挠行始盁o進展生存期(ORR，40％; mPFS，8.4m)與含鉑雙藥