EGFR-TKIs治療EGFR突變陽性的晚期非小細(xì)胞肺腺癌的臨床研究.pdf

1、目的：肺癌（Lung Cancer）是目前全球最高發(fā)的惡性腫瘤之一。在我國，肺癌的發(fā)病率和死亡率也與全球發(fā)展趨勢相似，呈逐年上升趨勢。其中非小細(xì)胞肺癌（Non Small Cell Lung Cancer, NSCLC）占肺癌比例最大，約占80％以上。對(duì)于早期的非小細(xì)胞肺癌患者，可以行手術(shù)治療，術(shù)后的5年生存率最高可達(dá)50%。但大部分肺癌患者發(fā)現(xiàn)即為晚期，失去了手術(shù)機(jī)會(huì)，無法行手術(shù)切除。因此對(duì)于晚期非小細(xì)胞肺癌，化療、放療、分子靶向治療

2、成為主要方式，其中以鉑類為基礎(chǔ)聯(lián)合第三代化療藥物的治療方案仍是目前的一線標(biāo)準(zhǔn)方案，雖能延長患者的生存，但副反應(yīng)大，效果仍欠佳。而EGFR-TKIs的問世，讓臨床醫(yī)生眼前為之一亮，使現(xiàn)有的臨床方案變得更加豐富，使肺癌個(gè)體化治療的理論依據(jù)更為充足。人類表皮生長因子受體（Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR）是酪氨酸激酶（TK）的ErbB家族受體，通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，參與腫瘤細(xì)胞增殖及血管生成。
　　多

3、項(xiàng)研究表明，對(duì)于經(jīng)檢測存在EGFR突變的晚期NSCLC患者，一線應(yīng)用EGFR-TKIs的無進(jìn)展生存期（Progress Free Survival, PFS）與應(yīng)用化療相比具有顯著優(yōu)勢。有些研究顯示，吸煙狀態(tài)、CEA表達(dá)水平和是否一線應(yīng)用EGFR-TKIs是關(guān)于PFS的顯著預(yù)測因素。另一些臨床研究顯示，EGFR19外顯子突變（Del19缺失）患者的療效與 EGFR21外顯子（L858R）突變的患者相比，似乎更具優(yōu)勢。因此有人提出，19外

4、顯子突變和21外顯子突變可能應(yīng)分別進(jìn)行分析。在LUX-Lung3與LUX-Lung6研究的合并分析中，對(duì)于19外顯子突變的晚期NSCLC患者，其ORR、PFS和OS均較化療顯著提高，但對(duì)于21外顯子突變患者，化療組的OS與阿法替尼組相比較，雖然表現(xiàn)出略有延長，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但LUX-Lung3和LUX-Lung6兩項(xiàng)研究均是對(duì)二代EGFR-TKI藥物阿法替尼進(jìn)行的臨床研究，EGFR19外顯子突變與 EGFR21外顯子突變對(duì)于一代EGF

5、R-TKI藥物的療效是否也存在差異，目前鮮有臨床研究。本研究旨在研究一線應(yīng)用一代EGFR-TKIs藥物，對(duì)于EGFR基因突變的晚期非小細(xì)胞肺腺癌患者的療效及其影響因素，以及EGFR19外顯子突變與EGFR21外顯子突變對(duì)EGFR-TKIs療效是否存在差別。
　　方法：
　　選取河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院呼吸內(nèi)科2013年10月—2015年9月經(jīng)病理證實(shí)為腺癌，且經(jīng)組織或細(xì)胞學(xué)檢測為 EGFR突變（19外顯子缺失和21外顯子（L85

6、8R）突變）的37例晚期非小細(xì)胞肺腺癌患者，給予EGFR-TKIs治療，第一次療效評(píng)價(jià)為治療開始后6周，以后每8周進(jìn)行一次CT掃描評(píng)價(jià)靶病灶，并記錄相關(guān)不良事件。直至CT評(píng)價(jià)病情進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。觀察其療效、影響因素以及其安全性。
　　結(jié)果：
　　根據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。本研究的37例患者中評(píng)價(jià)為CR、PR、SD、PD的分別為0/37（0.0%）、23/37（62.2%）、10/37（27%）、4/3

7、7（10.8%），ORR為62.2%，DCR為89.2%，mPFS為12.2個(gè)月。
　　單因素分析結(jié)果顯示：EGFR突變患者的PFS與不同的突變位點(diǎn)有關(guān)，與性別、年齡、吸煙情況無關(guān)（P＞0.05）。
　　對(duì)不同突變位點(diǎn)進(jìn)行分析，EGFR19突變的患者中評(píng)價(jià)為CR、PR、SD、PD的分別為0/19（0.0%）、14/19（73.7%）、4/19（21.0%）、1/19（5.3%），ORR、DCR、mPFS分別為73.7%（14

8、/19）、94.7%（18/19）、15.7個(gè)月；EGFR21突變患者中評(píng)價(jià)為CR、PR、SD、PD的分別為0/18（0.0%）、9/18（50.0%）、6/18（33.3%）、3/18（16.7%），ORR、DCR、mPFS分別為50.0%（9/18）、83.3%（15/18）、8.4個(gè)月，其中ORR及DCR無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（ORR：P=0.138；DCR：P=0.340）。mPFS差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P=0.044。
　　對(duì)于年齡

9、＞70歲和≤70歲的患者進(jìn)行分組分析，＞70歲的患者為11例，評(píng)價(jià)為CR、PR、SD、PD的分別為0/11（0.0%）、7/11（63.6%）、3/11（27.3%）、1/11（9.1%），ORR、DCR、mPFS分別為63.6%（7/11）、90.9%（10/11）、15個(gè)月；≤70歲的患者為26例，評(píng)價(jià)為CR、PR、SD、PD的分別為0/26（0.0%）、16/26（61.5%）、7/26（27.0%）、3/26（11.5%）， O

10、RR、DCR、mPFS分別為61.5%（16/26）、88.5%（23/26）、9.8個(gè)月， ORR、DCR、mPFS均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（ORR：P=1.000；DCR：P=1.000；mPFS：P=0.296）。
　　37例患者均進(jìn)行了毒副反應(yīng)評(píng)估，常見不良反應(yīng)也為皮疹（n=10，27.0%）、腹瀉（n=7，18.9%）和肝毒性（n=7，18.9%）。
　　對(duì)年齡＞70歲的患者，常見不良反應(yīng)也為皮疹（n=3，27.3%）、腹瀉

11、（n=3，27.3%）和肝毒性（n=2，18.2%），與年齡≤70歲的患者的常見不良反應(yīng)（皮疹，P=1.000；腹瀉，P=0.403；肝毒性，P=1.000）無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
　　結(jié)論
　　1對(duì)于 EGFR突變陽性的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，口服一代EGFR-TKIs的客觀緩解率、疾病控制率及中位無進(jìn)展生存期分別為62.2%、89.2%和12.2個(gè)月。
　　2非小細(xì)胞肺腺癌患者一線應(yīng)用一代EGFR-TKIs的療效與性別、年齡

12、、吸煙情況以及分期無關(guān)。
　　3對(duì)于 EGFR突變陽性的晚期非小細(xì)胞肺腺癌患者，口服一代EGFR-TKIs進(jìn)行一線治療時(shí)，19外顯子突患者的客觀緩解率及疾病控制率與21外顯子突變患者相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。19外顯子突變組的中位無進(jìn)展生存期較21外顯子突變組明顯延長。
　　4年齡＞70歲的患者ORR、DCR、mPFS與≤70歲患者的ORR、DCR、mPFS沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
　　5 EGFR-TKIs的常見毒副反應(yīng)為皮疹、肝毒