肝性腦病治療課件

1、肝 性 腦 病（hepatic encephalopathy，HE）,,講授要點(diǎn),概述病因發(fā)病機(jī)制臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查和其他檢查,診斷和鑒別診斷治療預(yù)后預(yù)防,概述(SummarizeⅠ),肝性腦病(hepatic encephalopathy,HE)是由嚴(yán)重肝病引起的、以代謝紊亂為基礎(chǔ)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)的綜合征，其主要臨床表現(xiàn)是意識(shí)障礙、行為失常和昏迷。門體分流性腦?。╬orto-systemic encephal

2、opathy,PSE）強(qiáng)調(diào)門靜脈高壓，肝門靜脈與腔靜脈間有側(cè)支循環(huán)存在，從而使大量門靜脈血繞過肝流入體循環(huán)，是腦病發(fā)生的主要機(jī)制。,概述(SummarizeⅡ),輕微肝性腦病(minimal hepatic encephalopathy,MHE)是指無(wú)明顯肝性腦病的臨床表現(xiàn)和生化異常而用精細(xì)的智力測(cè)驗(yàn)和（或）電生理檢測(cè)發(fā)現(xiàn)異常的情況,過去稱亞臨床性肝性腦病(subclinical hepatic encephalopathy,S

3、HE)或隱形肝性腦病(latent hepatic encephalopathy),病因（ Etiology ）,肝硬化門體分流術(shù)(包括TIPS)重型肝炎（病毒性、中毒性、藥物性）原發(fā)性肝癌妊娠期急性脂肪肝嚴(yán)重膽道感染,誘因,上消化道出血大量排鉀利尿大量放腹水高蛋白飲食鎮(zhèn)靜催眠藥,麻醉藥便秘尿毒癥外科手術(shù)感染,發(fā)病機(jī)制(PathogenesisⅠ),,肝性腦病的病理生理基礎(chǔ),肝細(xì)胞功能衰竭,門腔分流,,,,

4、,,門體分流性腦病示意圖,發(fā)病機(jī)制(PathogenesisⅡ),氨中毒學(xué)說假性神經(jīng)遞質(zhì)?-氨基丁酸/苯二氮卓（GABA/BZ）復(fù)合體學(xué)說色氨酸錳的毒性,發(fā)病機(jī)制(PathogenesisⅢ)一、氨中毒學(xué)說,（一）氨的形成和代謝,氨的形成,胃腸道（4g/d）,尿素彌漫,食物蛋白,,細(xì)菌尿素酶,,氨基酸氧化酶,,氨（90%）,氨（10%）,NH3 NH

5、+4（易吸收入血， （不易吸收入血， 有毒性，能透過 無(wú)毒，不能透過血腦屏障） 血腦屏障）,腎 血谷氨酰胺 氨+谷氨酸,骨骼肌，心肌,谷氨酰胺酶,,,,,pH&

6、gt;6,pH<6,,,鳥氨酸循環(huán),尿素,谷氨酸,谷氨酰胺,NH4+,NH3,,,,,,NH3,ATP,α-酮戊二酸,ATP,（肝 腎）,（肝、腦、腎）,（腎、腸）,（肺）,,血氨的去路,,,發(fā)病機(jī)制(PathogenesisⅣ),（二）肝性腦病時(shí)血氨增高的原因攝入過多的含氮食物（高蛋白飲食）或藥物，上消化道出血低鉀性堿中毒低血容量與缺氧便秘感染低血糖其他 鎮(zhèn)靜催眠藥、麻醉、手術(shù),氨對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作

7、用,葡萄糖 丙酮酸 丙酮酸脫氫酶 乙酰輔酶A NH3 草酰乙酸 檸檬酸

8、 ? -酮戊二酸 NH3 +ATP,,,,,抑制,,,,,,谷氨酸,氨對(duì)大腦的毒性作用主要是干擾腦的能量代謝，引起ATP濃度降低,,,NH3,谷氨酰胺,發(fā)病機(jī)制(PathogenesisⅤ)二、假性神經(jīng)遞質(zhì),興奮性神經(jīng)遞質(zhì)：兒茶酚胺（多巴胺、去甲腎上腺素）、乙酰膽堿、

9、谷氨酸、門冬氨酸抑制性神經(jīng)遞質(zhì)： 5-羥色胺、γ-氨基丁酸、苯乙醇胺及谷氨酰胺 酪氨酸 腸菌脫羧酶 酪胺 肝臟 苯丙氨酸 苯乙胺 單胺氧化酶 腦 羥 組 化 織 酶 ?-羥酪胺

10、 苯乙醇胺,,,分解,清除,,,,二者的化學(xué)結(jié)構(gòu)與去甲腎上腺素相似，但不能傳遞神經(jīng)沖動(dòng)或作用很弱，因此稱假性神經(jīng)遞質(zhì),發(fā)病機(jī)制(PathogenesisⅥ) 三、?-氨基丁酸/苯二氮卓（GABA/BZ）復(fù)合體學(xué)說,GABA是哺乳動(dòng)物大腦主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì),由腸道細(xì)菌產(chǎn)生。肝衰及HE動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)血中GABA濃度增高，血腦屏障通透性增加。同時(shí)大腦突觸后神經(jīng)元GABA受體顯著增多，該受體也可與巴比妥類和苯二氮卓類藥物（benzodi

11、azepines,BZs）結(jié)合，故稱為GABA／BZ復(fù)合體。三者中任何一種與受體結(jié)合均導(dǎo)致Cl-內(nèi)流進(jìn)入突觸后神經(jīng)原而產(chǎn)生抑制作用。HE患者血漿GABA濃度與腦病程度平行。 部分患者經(jīng)BZ受體拮抗劑治療后，癥狀可減輕。,發(fā)病機(jī)制(PathogenesisⅦ)四、色氨酸,正常情況下色氨酸與白蛋白結(jié)合不易進(jìn)入血腦屏障，肝病時(shí)白蛋白合成降低，加之血漿中其他物質(zhì)對(duì)白蛋白的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合造成游離的色氨酸增多，游離的色氨酸可通過血腦屏障，在大腦中代

12、謝生成５-羥色胺（５-HT）及５-羥吲哚乙酸（５-HITT），二者都是抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，參與HE的發(fā)生，與早期睡眠方式及日夜節(jié)律改變有關(guān)。腦攝取色氨酸可被谷氨酰胺合酶抑制劑所抑制，可見高血氨、谷氨酰胺和色氨酸間也是相互聯(lián)系的。,發(fā)病機(jī)制(PathogenesisⅧ)五、錳的毒性,肝硬化患者M(jìn)RI顯示T1加權(quán)像在雙側(cè)蒼白球有增加的信號(hào)，表明錳在局部沉著。錳具有神經(jīng)毒性，正常時(shí)由肝膽道分泌至腸道然后排出體外，肝病時(shí)錳不能正常排出并流入

13、體循環(huán)，在大腦中積聚產(chǎn)生毒性。,病理(Pathology),急性肝功能衰竭所致的HE患者的腦部主要是腦水腫，為繼發(fā)性改變。慢性HE患者可能出現(xiàn)大腦和小腦灰質(zhì)以及皮質(zhì)下組織的原漿性星形細(xì)胞肥大和增多，形成AlzheimerⅡ型星形細(xì)胞，大腦皮質(zhì)變薄，神經(jīng)元和神經(jīng)纖維消失，皮質(zhì)深層有片狀壞死，小腦和基底節(jié)也可波及。,臨床表現(xiàn)(Clinical ManifestationⅠ),急性HE：常見于暴發(fā)性肝炎所致的急性肝衰，誘因不明顯、可無(wú)前驅(qū)

14、癥狀，預(yù)后差。慢性HE：多見于肝硬化和（或）門體分流，常反復(fù)發(fā)作，常有誘因，預(yù)后相對(duì)較好。輕微HE (MHE)：無(wú)明顯的臨床表現(xiàn)和生化異常而用精細(xì)的智力測(cè)驗(yàn)和（或）電生理檢測(cè)發(fā)現(xiàn)異常。,臨床表現(xiàn)(Clinical ManifestationⅡ),輔助檢查（examination I）,（一）血氨　慢性HE、PSE患者多半有血氨升高。（二）腦電圖　節(jié)律變慢。Ⅱ～Ⅲ期患者表現(xiàn)為?波或三相波，每秒４～７次；昏迷時(shí)表現(xiàn)為高波幅的?波，每秒

15、少于４次。（三）誘發(fā)電位（evoked potentials,EP）　多用于MHE的診斷和研究。（四）心理智能測(cè)驗(yàn)（psychometric test） 木塊圖試驗(yàn)常與數(shù)字連接試驗(yàn)及數(shù)字符號(hào)試驗(yàn)聯(lián)合，用于診斷MHE。,輔助檢查（examination Ⅱ）,（五）影像學(xué)檢查 急性HE患者頭部CT或MRI檢查可發(fā)現(xiàn)腦水腫，慢性HE患者可發(fā)現(xiàn)腦萎縮。MRI檢查可發(fā)現(xiàn)基底神經(jīng)節(jié)有T1加權(quán)信號(hào)增強(qiáng)（錳沉積）。磁共振波譜分析（MRS）可發(fā)現(xiàn)

16、某些有機(jī)滲透物質(zhì)如膽堿、谷氨酰胺、肌酸等的含量發(fā)生變化。（六）臨界視覺閃爍頻率檢測(cè)可用于發(fā)現(xiàn)及檢測(cè)MHE,診斷與鑒別診斷（Diagnosis and Differential DiagnosisⅠ）,診斷依據(jù)1、嚴(yán)重肝病（或）廣泛門體側(cè)支循環(huán)2、精神紊亂、昏睡或昏迷3、肝性腦病的誘因4、明顯肝功能損害或血氨增高撲翼樣震顫和典型的腦電圖改變有重要參考價(jià)值對(duì)肝硬化患者進(jìn)行數(shù)字連接試驗(yàn)和心理智能測(cè)驗(yàn) 可發(fā)現(xiàn)MHE

17、,診斷與鑒別診斷（Diagnosis and Differential DiagnosisⅡ）,鑒別診斷精神病糖尿病酮癥酸中毒、高滲性昏迷低血糖尿毒癥腦血管意外腦部感染鎮(zhèn)靜藥過量,治療（TreatmentⅠ）,一般治療藥物治療其他治療其他對(duì)癥治療,治療（TreatmentⅡ）,一、一般治療 （一）調(diào)整飲食結(jié)構(gòu) 限制蛋白質(zhì)，補(bǔ)充足夠熱量（熱量1200-1600千卡/天）；Ⅰ ～ Ⅱ 期患者應(yīng)限制蛋白質(zhì)在20

18、g/d之內(nèi)，首選植物蛋白；Ⅲ ～ Ⅳ 期患者應(yīng)禁止從胃腸道補(bǔ)充蛋白質(zhì)，可鼻飼或靜脈注射25%的葡萄糖溶液；完全恢復(fù)后每天每千克體重可攝入0.8 ～ 1.0g蛋白質(zhì)；,治療（TreatmentⅢ）,（二）慎用鎮(zhèn)靜藥 躁狂患者禁用巴比妥類、苯二氮卓類鎮(zhèn)靜藥 ，可試用異丙嗪、撲爾敏等抗組胺藥。（三）糾正電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂（低鉀性堿中毒）,治療（TreatmentⅣ）,（四）止血和清除腸道積血口服或鼻飼乳果糖、乳梨醇溶液或25%

19、硫酸鎂用生理鹽水或弱酸液（如醋酸、乳果糖）灌腸（五）其他 吸氧、抗感染等,治療（TreatmentⅤ）,二、藥物治療（一）減少腸道氨的生成和吸收1、乳果糖(lactulose,?-半乳糖果糖） 乳果糖 乳酸+乙酸,乳酸桿菌,,（結(jié)腸）,,腸道pH,,不產(chǎn)尿素酶的乳酸桿菌生長(zhǎng),,腸道細(xì)菌產(chǎn)氨,氨的吸收血氨排出,,用法：30~60g/d,分次口服，調(diào)整至每天排2~3次軟

20、便。不良反應(yīng)：甜膩、腹脹、腹痛、惡心、嘔吐。,,,,,,,治療（TreatmentⅥ）,2、乳梨醇乳梨醇每日30 ～ 40g，分3次口服3、乳糖乳糖酶缺乏者每日100g,,結(jié)腸,細(xì)菌,,乙酸,丙酸,,酸化,腸道,治療（TreatmentⅦ）,4、口服抗菌藥物 抑制腸道產(chǎn)尿素酶的細(xì)菌，減少氨的吸收新霉素，少吸收、可致耳毒性和腎毒性、不宜超過1個(gè)月甲硝唑，療效與新霉素相似、胃腸道不良反應(yīng)大利福昔明，效果與新霉素相同、

21、每日劑量1.2g5、益生菌,治療（TreatmentⅧ）,( 二）促進(jìn)體內(nèi)氨的代謝1、L-鳥氨酸-L-門冬氨酸（ornithine-aspartate, OA） 促進(jìn)鳥氨酸循環(huán)合成尿素 2、鳥氨酸-?-酮戊二酸 促進(jìn)鳥氨酸循環(huán)合成尿素 3、苯甲酸鈉、苯乙酸鈉 與氮源性物質(zhì)形成馬尿酸4、谷氨酸鈉、谷氨酸鉀 與氨結(jié)合形成谷氨酰胺5、精氨酸 促進(jìn)鳥氨酸循環(huán)合成尿素,治療（TreatmentⅨ）,（三）

22、GABA/BZ復(fù)合受體拮抗劑氟馬西尼拮抗內(nèi)源性苯二氮卓所致的神經(jīng)抑制對(duì)Ⅲ ～ Ⅳ期患者有促醒作用（四）減少或拮抗假性神經(jīng)遞質(zhì) 支鏈氨基酸（亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸）可以競(jìng)爭(zhēng)性抑制芳香族氨基酸進(jìn)入大腦，減少假性神經(jīng)遞質(zhì)的形成（五）其他藥物 驅(qū)錳藥、L-肉堿,治療（TreatmentⅩ）,三、其他治療（一）減少門體分流 介入栓塞（二）人工肝 分子吸附劑再循環(huán)系統(tǒng)、血液灌流、血液透析、血漿置換等方法可清除

23、血氨和其他毒性物質(zhì)（三）肝移植（四）肝細(xì)胞移植,治療（TreatmentⅪ）,四、其他對(duì)癥治療1、糾正水、電解質(zhì)和酸堿平衡失調(diào)每日入液總量≤2500ml為宜肝硬化腹水入液量一般為尿量加1000ml糾正缺鉀和堿中毒2、保護(hù)腦細(xì)胞功能3、保持呼吸道通暢4、預(yù)防腦水腫,預(yù)后（ Prognosis ）,誘因明確且易消除者預(yù)后較好肝功能較好的門體分流性腦病者預(yù)后較好有腹水、黃疸、出血傾向者預(yù)后差暴發(fā)性肝功能衰竭所致者預(yù)后最