肝性腦病的診斷與治療講訴

1、肝性腦病的診斷與治療,404醫(yī)院感染科、肝病中心苗千里2013-07-18,一、肝性腦病的定義,肝性腦病（Hepatic encephalophy，HE）是在各種急慢性及終末期肝病的基礎(chǔ)上出現(xiàn)的以代謝紊亂為主要特征的一系列神經(jīng)、精神、功能失調(diào)綜合征。臨床表現(xiàn)為智力、認知、情感、行為舉止和精細運動方面的改變。HE是由于急性或慢性肝細胞功能衰竭或廣泛門-體靜脈分流所并發(fā)的大腦功能障礙，表現(xiàn)為神經(jīng)和精神系異常癥狀和體征。,我國肝功能衰竭

2、病因?qū)W特點,乙型肝炎最多見、慢性肝病基礎(chǔ)上合并肝炎病毒感染、多種病毒疊加感染（HBV+HAV、HBV+HEV、HBV+CMV）藥物因素應(yīng)引起高度重視：抗癆藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、中藥（治療皮膚病藥、骨關(guān)節(jié)藥、增生疾病藥、抗風濕藥、減肥藥等）感染：嚴重細菌和真菌感染導(dǎo)致敗血癥和膿毒血癥腫瘤化療或接受免疫抑制藥物后乙肝病毒再激活隨著認知和診斷技術(shù)的提高，自身免疫性肝炎檢出率逐漸提高年輕人：肝豆狀核變性等代謝性疾病各種手術(shù)后并發(fā)癥,,二、

3、肝性腦病的命名和分類,肝性腦?。℉E）臨床分類,,類型 定義,,,A型 急性肝衰竭相關(guān)HE,B型 門-體分流相關(guān)HE，無內(nèi)在肝細胞疾病,C型 與肝硬化及門脈高壓和（或）門-體分流相關(guān)HE,亞型 發(fā)作性HE

4、 誘因型HE 自發(fā)型（無明顯誘因） 復(fù)發(fā)型 持續(xù)性HE 輕型

5、 重型 治療依賴型 輕微HE,HE分類簡易記憶法：A（Acute，急性)；B（Bypass，旁路）；C（Cirrhosis，肝硬化）,,顯性HE,,,三、肝性腦病的分期（級）,一期（前驅(qū)期）：輕度性格改變和行為失常。二期（昏迷前期）：以意識錯亂、睡眠障礙、行

6、為失常為主。定向力和理解力減退，睡眠倒錯。踝陣攣、Babinski征、撲翼樣震顫陽性。三期（昏睡期）：以昏睡和精神錯亂為主，昏睡狀態(tài)，但可以喚醒。錐體束征常呈陽性，腦電圖有異常波形。四期（昏迷期）：神志完全喪失，，各種反射消失，肌張力降低，瞳孔常散大，可出現(xiàn)換氣過度。腦電圖明顯異常。,四、肝性腦病的病因及誘因,各種嚴重的急性和慢性肝病均可并發(fā)肝性腦病。急性肝病時HE的病因是由于大量的肝細胞壞死，常見病因為病毒、藥物或毒素引起的肝炎

7、，也可由大量肝細胞變性，如妊娠脂肪肝、Reye綜合征等。慢性HE的發(fā)病與廣泛的門-體靜脈分流有關(guān)。肝臟被惡性腫瘤細胞廣泛浸潤時也可導(dǎo)致HE。,氨的產(chǎn)生、吸收增加 蛋白攝入過多，消化道出血，感染，便秘低血容量 利尿，出血，大量放腹水，腹瀉及嘔吐門體分流 手術(shù)分流（TIPS）血管阻塞 門靜脈或肝靜脈血栓藥物 苯二氮類,四、肝性腦病的病因及誘因,發(fā)病機制,氨中毒學說 假神經(jīng)遞質(zhì)學說（1971年，pa

8、rkes, fischer）氨基酸代謝不平衡學說（1975年，mutno）?-氨基丁酸/苯二氮卓(GABA/BZ)復(fù)合體學說（1982年，schafer, jones）胺,硫醇和短鏈脂肪酸的協(xié)同毒性作用星形膠質(zhì)細胞作用和內(nèi)源性阿片物質(zhì)（90年代以后）,肝性腦病發(fā)病機制,腸道和體內(nèi)的一些有害代謝物 ? 進入體循環(huán)

9、 ? 透過血腦屏障 ? 導(dǎo)致大腦功能紊亂,對腦能量代謝的影響：能量供應(yīng)不足 腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動系統(tǒng)功能障礙 昏迷 對星形膠質(zhì)細胞的影響： 對興奮性神經(jīng)傳導(dǎo)的影響：干擾神經(jīng)細胞膜上的Na+-K+-ATP酶活性或通過直接作用抑制神經(jīng)傳導(dǎo)對抑制性神經(jīng)傳導(dǎo)的影響：NH3可損害大腦皮層、丘腦、腦干、脊髓神經(jīng)的抑

10、制性神經(jīng)傳導(dǎo)。NH3抑制Cl－從突觸后神經(jīng)元泵出，使神經(jīng)元突觸后膜抑制性突觸后電位喪失。,,,,五、肝性腦病的發(fā)病機制--氨代謝異常,氨 的 代 謝,氨是機體正常代謝產(chǎn)物，具有毒性。腸道氨來源于： Gln在腸上皮細胞內(nèi)代謝產(chǎn)生及腸道細菌分解含氮物質(zhì)產(chǎn)生。體內(nèi)的氨主要在肝合成尿素而解毒。,,① 谷氨酰胺形式,組織細胞內(nèi)產(chǎn)生的氨，轉(zhuǎn)變成谷氨酰胺后，運輸?shù)礁闻K，再分解為氨和谷氨酸，從而進行解毒。生理意義： 谷氨酰胺是氨的解毒產(chǎn)物，也是

11、氨的儲存及運輸形式。,谷氨酰胺合成酶,氨在血液中的轉(zhuǎn)運形式,② 丙氨酸形式,,生理意義：肌肉中氨以無毒的丙氨酸形式運輸?shù)礁闻K。,氨在血液中的轉(zhuǎn)運形式,谷氨酸的重新生成,在大腦中發(fā)生上述反應(yīng)，大量消耗了?-酮戊二 酸和NADPH，引起中毒癥狀。 在肌肉中，可利用這一反應(yīng)生成的谷氨酸的轉(zhuǎn)氨基作用，生成丙氨酸，將氨轉(zhuǎn)運到肝臟中去。,,草酰乙酸,檸檬酸,異檸檬酸,a-酮戊二酸,琥珀酰輔酶A,琥珀酸,延胡索酸,蘋果酸,乙酰輔酶A,,三羧酸循

12、環(huán)過程,為機體提供大量的能量。 TCA循環(huán)是糖、脂類、蛋白質(zhì)代謝聯(lián)絡(luò)的樞紐。,TCA循環(huán),,中間產(chǎn)物,脂肪酸、氨基酸,合成代謝,分解代謝產(chǎn)物,,C2O+H2O+能量,TCA循環(huán)既是物質(zhì)分解代謝的組成部分，亦是物質(zhì)合成的重要步 驟，為其他生物合成提供原料。,三羧酸循環(huán)的生物學意義,鳥氨酸循環(huán),氨基酸,谷氨酸,谷氨酸,氨甲酰磷酸,鳥氨酸,瓜氨酸,瓜氨酸,精氨琥珀酸,鳥氨酸,精氨酸,延胡索酸,草酰乙酸,氨基酸,谷氨酸,?-酮戊二酸,天冬氨

13、酸,ATP,AMP+PPi,H2O,2ATP+CO2+NH3+H2O,2ADP+Pi,,,,,,基質(zhì),線粒體,胞液,尿素,血氨在HE的發(fā)病機制中仍占主要的地位，大多數(shù)HE的病理生理可用氨代謝異常解釋。氨吸收增多：腸道菌群失調(diào)、細菌分解蛋白質(zhì)（消化道岀血）產(chǎn)氨是主要來源；患者躁動，肌肉中腺苷酸分解產(chǎn)氨；少量來源于尿素（腎功能障礙、氮質(zhì)血癥）被尿素酶降解；氨清除減少：血漿氨主要在肝臟通過尿素循環(huán)產(chǎn)生尿素而清除，也能與α酮戊二酸結(jié)合形成谷

14、氨酸，谷氨酸進一步與氨結(jié)合形成谷氨酰胺。,五、肝性腦病的發(fā)病機制--氨代謝異常,五、肝性腦病的發(fā)病機制--門-體分流,Sherlock等1954年創(chuàng)立“門-體分流性腦病”的概念，迄今對理解HE的發(fā)生及治療仍具有重要參考價值。HE的發(fā)生主要是來源于腸道及體內(nèi)的一些有害代謝產(chǎn)物，由于肝細胞大量壞死、有效肝細胞總數(shù)明顯減少，因而不能被解毒或清除，或因肝內(nèi)、外的門-體側(cè)枝循環(huán)，有害物質(zhì)繞過肝臟，不被破壞，最終進入體循環(huán)，透過血腦屏障，導(dǎo)致大腦

15、功能紊亂。,門靜脈高壓與側(cè)枝循環(huán)開放,門靜脈CT成像,,TIPS,五、肝性腦病的發(fā)病機制--腦水腫,目前認為，在氨和炎性反應(yīng)的共同作用下，HE患者腦組織中神經(jīng)膠質(zhì)細胞，尤其是星形膠質(zhì)細胞的腫脹是HE發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。,腦組織內(nèi)無尿素合成循環(huán)。星型膠質(zhì)細胞是大腦內(nèi)惟一可以代謝氨的場所。腦組織過多的氨在星形膠質(zhì)細胞內(nèi)轉(zhuǎn)化成谷氨酸、谷氨酰胺并造成谷氨酰胺堆積，引起滲透壓升高導(dǎo)致腦水腫。,谷氨酸,,星型膠質(zhì)細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng),谷氨酰胺合成酶,谷氨酰胺

16、（調(diào)節(jié)滲透壓，水內(nèi)流）,,氨,五、肝性腦病的發(fā)病機制--腦水腫,給患SIRS的肝硬化患者口服氨基酸溶液誘導(dǎo)出高氨血癥，患者的神經(jīng)心理測試成績變差。SIRS得到控制，炎性標志物（TNF、IL21、IL26）水平降至正常，即使給予口服氨基酸溶液誘導(dǎo)出高氨血癥，但患者的神經(jīng)心理測試成績沒有變差。這提示炎性反應(yīng)和炎性細胞因子在HE發(fā)病機制中發(fā)揮了重要作用。還有研究表明，血液中升高的TNF水平會刺激星形膠質(zhì)細胞釋放IL21、IL26等細胞因子，

17、而TNF、 IL21、IL26 都能影響血腦屏障的完整性，TNF還能促進血氨彌散進入星形膠質(zhì)細胞進一步加重細胞腫脹。,五、肝性腦病的發(fā)病機制--炎性反應(yīng)和炎性細胞因子,五、肝性腦病的發(fā)病機制--其它代謝異常,GABA和內(nèi)源性苯丙二氮類色氨酸和羥氨酸氨基酸失衡和假性神經(jīng)遞質(zhì)其它神經(jīng)毒性物質(zhì) 錳中毒；甲硫氨酸抑制神經(jīng)突觸傳遞；硫醇類抑制抑制Na+-K+-ATP酶干擾線粒體的電子傳遞以及抑制腦內(nèi)氨的解毒；短鏈脂肪酸抑制氧化磷酸化

18、；其它因素：低鈉、低鉀、低血糖、堿中毒等,氨代謝引起星形膠質(zhì)細胞腫脹氨代謝引起腦能量代謝障礙谷氨酰胺介導(dǎo)的氧化應(yīng)激和線粒體損傷血腦屏障結(jié)構(gòu)和功能的改變變導(dǎo)致腦水腫其他因素如感染、炎癥、細胞因子、腸源性的內(nèi)毒素血癥，導(dǎo)致體內(nèi)大量的炎癥介質(zhì)（如IL-1、IL-6）和細胞因子（如TNF-α）聚集，加重HE的發(fā)展。,五、肝性腦病的發(fā)病機制—小結(jié),五、肝性腦病的發(fā)病機制—小結(jié),各種假說趨向融合高血氨是重要聯(lián)結(jié)點多種因素共同作用是關(guān)鍵

19、,六、肝性腦病的診斷,顯性HE（OHE）：病史、臨床表現(xiàn)（精神、行為）；West Hawen分級；HE計分；輕微HE（MHE）：紙筆測試、電生理測試血氨檢測（肝硬化尤其失代償期列為常規(guī)）腦成像（MRI、CT）：評估腦水腫，排除其它引起或加重HE的原因（如硬膜下血腫）,MHE研究的意義,MHE患者眾多：肝硬化患者中46%-60%。MHE隱蔽性強：形似正常，無性格、行為和意識改變；但該類患者精細動作和感知功能受損。MHE危害大：3

20、年內(nèi)56%的MHE發(fā)展為HE。MHE干預(yù)效果好：賈林等應(yīng)用乳果糖治療6個月，明顯改善預(yù)后。,六、肝性腦病的診斷,①嚴重肝?。ɑ颍V泛門體側(cè)支循環(huán)；②精神紊亂、昏睡或昏迷；③肝性腦病的誘因；④明顯肝功能損害或血氨增高；⑤撲翼（擊）樣震顫和典型的腦電圖改變有重要參考價值。 對肝硬化患者進行常規(guī)的精細的心理智能試驗和（或）電生理檢測可發(fā)現(xiàn)亞臨床肝性腦病。,七、肝性腦病的治療,一、消除誘因及時控制細菌感染預(yù)防和治療上消化

21、道出血肝性腦病患者出現(xiàn)狂躁不安或有抽搐時，禁用嗎啡、水合氯醛、度冷丁及速效巴比妥類，可減量使用安定、東莨菪堿，非那根、撲爾敏等可作鎮(zhèn)靜藥代用。避免快速和大量的排鉀利尿和放腹水，注意糾正水、電解質(zhì)和酸堿平衡失調(diào)。避免過量蛋白質(zhì)的攝入并保持大便通暢。,七、肝性腦病的治療,二、減少腸內(nèi)毒物的生成和吸收 （一）飲食 開始數(shù)日內(nèi)禁食蛋白質(zhì)，以碳水化合物為主要食物。神志清楚后，可逐步增加蛋白質(zhì)至40～60g／d。 植

22、物蛋白含蛋氨酸、芳香族氨基酸較少，含支鏈氨基酸較多，且能增加糞氮排泄。此外，植物蛋白含非吸收性纖維，被腸菌酵解產(chǎn)酸有利于氨的排除，且有利通便。,七、肝性腦病的治療,二、減少腸內(nèi)毒物的生成和吸收（二）清潔腸道 清除腸內(nèi)積食、積血或其他含氮物質(zhì)，乳果糖灌腸作為首選。 乳果糖口服后在結(jié)腸中被細菌分解為乳酸和醋酸，使腸腔呈酸性，從而減少氨的形成和吸收（結(jié)腸內(nèi)pH＞6，NH3彌散入血； pH ＜6， NH3 從血液轉(zhuǎn)至腸

23、腔）。（三）抑制細菌生長（腸道管理） 口服新霉素2～4g／d，少數(shù)患者出現(xiàn)聽力或腎功能減退，療程應(yīng)＜1月。 口服甲硝唑0.2g，4次／日，療效和新霉素相同，適用于腎功能不良者。 利福昔明1200mg/日，療程21d，可作為治療HE的一線用藥。 微生態(tài)制劑：益生菌，益生原。,“腸-肝軸”的概念和臨床意義,指腸道與肝臟在功能上存在著廣泛聯(lián)系并相互作用。1. 肝臟與腸道有共同的胚胎

24、起源-前腸；2. 解剖上肝臟與腸道通過門靜脈相互聯(lián)系，門靜脈中有來自腸道的細菌產(chǎn)物（內(nèi)、外毒素）、食物抗原以及環(huán)境毒素（氨）等；3. 肝臟疾病與腸道疾病常同時伴發(fā)，比如肝硬化時腸粘膜受損導(dǎo)致細菌移位發(fā)生SBP，短腸綜合征和空回腸旁路手術(shù)患者易患脂肪肝；4. 關(guān)注腸道可以使肝臟疾病治療獲益（治肝先治腸），反之亦然。,七、肝性腦病的治療,三、促進有毒物質(zhì)的代謝清除，糾正氨基酸代謝的紊亂 （一）降氨藥物 ①谷氨酸鉀

25、和谷氨酸鈉 ②精氨酸 ③門冬氨酸-鳥氨酸有顯著的降氨作用。 降氨藥對慢性反復(fù)發(fā)作的門體分流性腦病的療效較好，對重癥肝炎所致的急性肝性腦病無效。 （二）GABA／BZ復(fù)合受體拮抗藥 氟馬西尼（flumazenil）。 （三）人工肝四、肝移植 肝移植是治療各種終末期肝病的有效方法，各種頑固、嚴重的肝性腦病在肝移植術(shù)后能得到顯著的改善。,谷氨酸鈉、谷氨酸

26、鉀僅能暫時性降低血氨，且不易透過血腦屏障，效果差，又可造成堿血癥，無繼續(xù)應(yīng)用價值。精氨酸降血氨也不顯著，只用于糾正堿中毒。,七、肝性腦病的氨基酸治療,中華醫(yī)學會重癥醫(yī)學分會推薦：肝硬化患者帶稱其能量供給量按25-35kal/kg/d，合并營養(yǎng)不良可酌情增加，合并肝性腦病應(yīng)減低能量供給?？蛇m當加用胰島素，糖：胰島素=4-6g∶1U。能量不足部分由脂肪乳補充。輕度肝性腦病（＜Ⅱ度）可以直接使用標準氨基酸制劑。重度肝性腦病應(yīng)使用支鏈氨基酸

27、。,八、肝性腦病合并低鈉血癥的治療,低鈉血癥分類： 1. 細胞外液容量減少的低鈉血癥： ①胃腸道丟失、過度利尿使水鈉排除致血容量減少伴低鈉 ②表現(xiàn)為脫水、腎前性腎功能衰竭，無浮腫、腹水。 2. 細胞外液容量增加的低鈉血癥（稀釋性低鈉血癥）： 表現(xiàn)為浮腫、腹水、低鈉。,低鈉血癥治療：不論哪種低鈉血癥，切忌過快糾正！否則可導(dǎo)致臨床癥狀加重，發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘改變，患者出現(xiàn)四肢麻痹，昏迷，甚至死亡。在評

28、估低鈉血癥的時候，癥狀和臨床判斷比單純血鈉濃度指標更重要。,八、肝性腦病合并低鈉血癥的治療,低鈉血癥治療：通常認為血鈉低于130mmol/L時開始治療。細胞外液容量減少的低鈉血癥：應(yīng)積極補充生理鹽水和電解質(zhì)，并去除病因（停利尿劑）。細胞外液容量增加的低鈉血癥： 1. 限制液體入量（＜1L/d），效果欠佳。 2. 高張鈉鹽，效果有限，可能加重浮腫、腹水。 3. 補充白蛋白可提高血鈉濃度。 4. Vaptans

29、類藥物治療，血管加壓素受體拮抗劑。,八、肝性腦病合并低鈉血癥的治療,九、肝性腦病合并頑固性腹水的治療,頑固性腹水分類： 利尿劑抵抗性腹水—限Na+和利尿劑無應(yīng)答 利尿劑難治性腹水—發(fā)生利尿劑誘導(dǎo)的并發(fā)癥發(fā)生機制： 內(nèi)分泌改變—水鈉潴留，擴血管物質(zhì)增加 循環(huán)異?！行аh(huán)量↓，淋巴回流障礙，腎前性缺血 低蛋白血癥—血漿膠體滲透壓↓ 門脈壓力↑--基礎(chǔ)，始動因素,頑固性腹水治療：

30、腹腔大量放液（LVP）聯(lián)合輸注白蛋白。 腹水1L：白蛋白8g LVP＞5L，只推薦輸注白蛋白擴容血鈉≥130 mmol/L不必補充鈉鹽（保持）；血鈉≤120 mmol/L應(yīng)補充鈉鹽，但不宜過快（中樞脫髓鞘改變）；鈉正常時可以不限水。尿鈉排泄＜30 mmol/日的頑固性腹水應(yīng)停止長期利尿劑治療。TIPS不推薦用于肝衰竭、肝性腦病、合并感染者。腹水回輸（靜脈，原位）。肝移植,八、肝性腦病合并低鈉血癥的治療

31、,降低門脈壓力,增加腎臟血流,三甘氨?；嚢彼峒訅核兀ㄌ乩訅核兀?賴氨酸加壓素,,曲張靜脈血流量減少,尿量增多，肌酐下降,,,,肝硬化出血、腹水、肝腎綜合征的特利加壓素治療,促進鈉、水排泄,腹水生成減少、排出增加,,止血 改善腎功能 減輕腹水,十、肝性腦病合并SBP的治療,SBP的診斷：最可靠和最及時的診斷方法是腹腔穿刺。ESLD腹水處理指南明確建議，中度以上腹水者住院后都應(yīng)該行

32、腹腔穿刺。住院后第一時間行腹腔穿刺。凝血機制異常不是腹腔穿刺的禁忌證。PMN≥250/mm3 就應(yīng)當考慮SBP；PMN ≥500/mm3 即可確診SBP。 血性腹水（紅細胞＞10000/mm3） PMN計數(shù)按1/250紅細胞數(shù)計。SAAG＞11g/L，97%系門脈高壓所致。,十、肝性腦病合并SBP的治療,SBP的診斷：發(fā)熱：不能用其它原因解釋，可以沒有。腹痛、腹部壓痛和/或反跳痛，不一定嚴重。腹水突然增多，或利尿效果不

33、佳（難治性腹水）。突然發(fā)生感染性休克。無誘因出現(xiàn)病情迅速加重（肝腎功能惡化、黃疸加深、肝性腦病等）。 很多SBP實際上沒有任何臨床癥狀或癥狀不典型。,十、肝性腦病合并SBP的治療,SBP的治療--抗感染：國外文獻推薦抗菌 “標準”治療用藥—頭孢三代“頭孢塞肟” IV 2g 1/12h 5~8d。可以使用喹諾酮類（條件：無消化道出血、肝性腦病、感染性休克、腎損害、SBP），但耐藥率高，尤其醫(yī)院感染者。以碳青霉烯類

34、抗生素為首選的降階梯療法僅適用于嚴重感染如感染性休克者。盡量避免使用氨基糖苷類藥物（加重腎損害、誘發(fā)肝腎綜合征?？咕委煵簧儆?周，＞1周PMN不下降應(yīng)調(diào)整治療方案。標準預(yù)防用藥方案：諾氟沙星 400mg 2/日×7d其他預(yù)防用藥：益生菌和益生元,,,謝謝！,人有了知識，就會具備各種分析能力，明辨是非的能力。所以我們要勤懇讀書，廣泛閱讀，古人說“書中自有黃金屋?！蓖ㄟ^閱讀科技書籍，我們能豐富知識，培養(yǎng)邏輯