保肝藥物相關(guān)概要

1、The Liver,1.肝臟的合成和代謝功 能 2.肝功能異常的原因 3.保肝藥分類和臨床作用 4.甘草酸類藥物的發(fā)展 歷程,一、肝臟的主 要功能,肝臟是機(jī)體最大的腺體，它在機(jī)體 的 代謝﹑膽汁生成﹑解毒﹑凝血﹑免疫﹑熱量產(chǎn)生及水與電解質(zhì) 的調(diào)節(jié)中均 起著非常重要的作用，是機(jī)體內(nèi)的一個(gè)巨大的“化 工 廠”。 1.糖代謝：飲食中的葡萄糖經(jīng)腸道吸收， 合成肝糖原貯存起來(lái)，嚴(yán)重肝病易發(fā)生低血 糖。 2.蛋白質(zhì)代謝：肝臟是人體 白

2、蛋白唯一的合成器官。氨基酸代謝。 3.脂肪代謝：膽固醇與磷脂的合成﹑脂 蛋白合成和運(yùn)輸?shù)染诟闻K內(nèi)進(jìn)行。 4.維生素代謝：許 多維生素如A B C D和K的合成與儲(chǔ)存均與肝臟密切相關(guān)。肝臟明顯受損時(shí)會(huì)出現(xiàn)維生素代謝異常。,一、肝臟的主 要功能,5.激素代謝：肝臟參與激素的滅活，當(dāng)肝功長(zhǎng)期損害時(shí)可出現(xiàn)性激素失調(diào)。膽汁生成和排泄：膽紅素的攝取﹑結(jié)合和排泄，膽汁酸的生成和排泄都由肝臟承擔(dān)。如：男性乳房發(fā)育。 6.解毒作用：機(jī)體代謝過(guò)

3、程中所產(chǎn)生的一些有害廢物及外來(lái)的毒物﹑毒素、藥物的代謝和分解產(chǎn)物均在肝臟解毒。如：酒精、異煙肼、利福平。 7.凝血功能：幾乎所有的凝血因子都由肝臟制造，肝臟在機(jī)體凝血和抗凝兩個(gè)系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)平衡中起著重要的調(diào)節(jié)作用。肝功破壞的嚴(yán)重程度常與凝血障礙的程度相平行，臨床上常見肝功衰竭而致出血甚至死亡。如：纖維蛋白原、凝血酶原。 8.其它：免疫功能。,二、肝功能異常的發(fā)生,1．感染 寄生蟲（血吸蟲、華枝睪吸蟲、阿米巴）、鉤端螺旋體、細(xì)菌、病毒均

4、可造成肝臟損害；其中尤以病毒最常見（如病毒性肝炎）。 2．酒精，化學(xué)藥品中毒如四氯化碳、氯仿、磷、銻、砷劑等，往往可破壞肝細(xì)胞的酶系統(tǒng)，引起代謝障礙，或?qū)е赂渭?xì)胞變性壞死；有些藥物，如氯丙嗪、對(duì)氨柳酸、抗癆藥物、某些碘胺藥物和抗菌素(如四環(huán)素)，即使治療劑量就可以引起少數(shù)人的肝臟損害，這可能與過(guò)敏有關(guān)。,二、肝功能異常的發(fā)生,3．免疫功能異常肝病可以引起免疫反應(yīng)異常，免疫反應(yīng)異常又是引起肝臟損害的重要原因之一。例如乙型肝炎病毒引起的體

5、液免疫和細(xì)胞免疫都能損害肝細(xì)胞；又如原發(fā)性膽汁性肝硬化，病人血內(nèi)有多種抗體（抗小膽管抗體、抗線粒體抗體、抗平滑肌抗體、抗核抗體等），也可能是一種自身免疫性疾病。,二、肝功能異常的發(fā)生,4．營(yíng)養(yǎng)不足缺乏膽堿、甲硫氨酸時(shí)，可以引起肝脂肪性變。這是因?yàn)楦蝺?nèi)脂肪的運(yùn)輸須先轉(zhuǎn)變?yōu)榱字ㄖ饕獮槁蚜字憠A是卵磷脂的必需組成部分。甲硫氨酸供給合成膽堿的甲基。當(dāng)這些物質(zhì)缺乏時(shí)，脂肪從肝中移除受阻，造成肝的脂肪性變。 5．膽道阻塞膽道阻塞（如結(jié)石、

6、腫瘤、蛔蟲等）使膽汁淤積，如時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，可因滯留的膽汁對(duì)肝細(xì)胞的損害作用和肝內(nèi)擴(kuò)張的膽管對(duì)血竇壓迫造成肝缺血，而引起肝細(xì)胞變性和壞死。,二、肝功能異常的發(fā)生,6．血液循環(huán)障礙如慢性心力衰竭時(shí)，引起肝淤血和缺氧。 7．遺傳缺陷有些肝病是由于遺傳缺陷而引起的遺傳性疾病。例如由于肝臟不能合成銅藍(lán)蛋白，使銅代謝發(fā)生障礙，沉積在肝臟，而引起肝豆?fàn)詈俗冃浴?肝小葉,,三、保肝藥分類和作用,根據(jù)藥物的主要作用機(jī)制，大致可將保肝藥物分為以下幾類： 1

7、、維生素及促進(jìn)代謝類藥物保肝機(jī)理：促進(jìn)物質(zhì)代謝和能量代謝，保持代謝所需各種酶的活性。如：各種氨基酸制劑、各種水溶性維生素 ，復(fù)合維生素輔酶A、ATP、門冬氨酸鉀鎂。 臨床應(yīng)用于各種肝病所致的維生素缺乏、物質(zhì)代謝低下 、能量代謝低下、凝血功能障礙、肝性腦病,三、保肝藥分類和作用,２、肝細(xì)胞膜保護(hù)劑保肝機(jī)理：特異性地與肝細(xì)胞膜結(jié)合，起到穩(wěn)定、保護(hù)、修復(fù)細(xì)胞膜，促進(jìn)肝細(xì)胞再生、協(xié)調(diào)磷脂和細(xì)胞膜功能、降低脂肪浸潤(rùn)、增強(qiáng)細(xì)胞膜的防御能力

8、。代表藥物是多烯磷脂酰膽堿(易善復(fù))。 臨床應(yīng)用于以膜損害為主要損害的急慢性肝炎、藥物性肝炎、酒精性肝病、中毒性肝炎等，有良好的治療作用。,三、保肝藥分類和作用,3、解毒保肝藥物保肝機(jī)理：提供巰基或葡萄糖醛酸，增強(qiáng)解毒功能；或者絡(luò)合重金屬，形成穩(wěn)定的水溶性物由尿排出，增強(qiáng)解毒功能。代表藥物有肝泰樂(lè)（提供葡萄糖醛酸）、硫普羅寧（凱西來(lái)）（提供巰基）、青霉胺等。 臨床分應(yīng)用：（1）治療急慢性肝炎、酒精性肝炎、藥物性肝炎、脂肪肝

9、和重金屬中毒性肝損傷；（2）用于食物或藥物中毒。,三、保肝藥分類和作用,4、抗氧化劑保肝機(jī)理：（1）作為自由基清除劑保護(hù)肝細(xì)胞內(nèi)線粒體內(nèi)的含巰基酶類的活性，有效清除自由基防御脂質(zhì)過(guò)氧化，保護(hù)肝細(xì)胞免受損傷；（2）加速酒精在體內(nèi)的排泄，防止甘油三酯堆積，抑制過(guò)氧化物產(chǎn)生，促進(jìn)壞死肝細(xì)胞的再生和修復(fù)；（3）促進(jìn)重金屬鹽的排泄。代表藥物有谷胱甘肽、硫普羅寧、Vit E。 臨床應(yīng)用于治療急慢性肝炎、酒精性肝炎、藥物性肝炎 、脂肪肝和重金

10、屬中毒性肝損傷。,三、保肝藥分類和作用,5、抗炎類藥物保肝機(jī)理是通過(guò)各種機(jī)制發(fā)揮抗炎作用，有類似激素的作用。代表藥物主要為甘草甜素制劑，如復(fù)方甘草酸胺（強(qiáng)力寧）、甘草酸二胺（甘利欣）、復(fù)方甘草甜素（美能）、天晴甘美。 臨床應(yīng)用于各型肝炎（病毒性肝炎、藥物性肝炎、酒精性 肝炎、脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎）的治療。引起肝臟損傷的原因雖然復(fù)雜多樣，但最終的肝臟炎癥反應(yīng)卻是產(chǎn)生肝臟損害的共同通道，因此，在臨床中，抗炎類保肝藥物具有一定

11、的地位。,三、保肝藥分類和作用,6、利膽保肝藥物保肝機(jī)理是促進(jìn)膽汁分泌，減輕膽汁淤滯。代表藥物有腺苷蛋氨酸（思美泰）、熊去氧膽酸（優(yōu)思弗）、茵梔黃（中藥）等。臨床應(yīng)用于治療自體免疫性肝炎以及膽汁性肝硬化、硬化性膽管炎等各種膽汁瘀積癥。,三、保肝藥分類和作用,7、促進(jìn)肝細(xì)胞再生藥物保肝機(jī)理是刺激正常肝細(xì)胞DNA合成，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，或促進(jìn)肝細(xì)胞膜再生、促進(jìn)肝臟代謝。 代表藥物有促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素、易善復(fù)、胰島素、生長(zhǎng)激素等。臨

12、床應(yīng)用于重癥肝病及肝切除術(shù)后肝功能不全。8、降酶類保肝藥保肝機(jī)理是對(duì)細(xì)胞色素P450酶活性有明顯誘導(dǎo)作用，從而加強(qiáng)對(duì)四氯化碳及某些致癌物的解毒能力。代表藥物有聯(lián)苯雙酯（百賽諾）和雙環(huán)醇片。因?qū)μ於彼岚被D(zhuǎn)移酶作用不明顯，有學(xué)者認(rèn)為無(wú)保肝作用。因降低ALT作用肯定而對(duì)AST作用不明顯，有認(rèn)為降酶為中和血清中ALT，無(wú)保肝作用，不建議常規(guī)應(yīng)用。臨床上基本少用。,三、保肝藥分類和作用,9、改善肝臟微循環(huán)藥物保肝機(jī)理是改善肝臟微循環(huán)，

13、增強(qiáng)肝細(xì)胞血供，改善肝細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)，有利于肝細(xì)胞再生和功能恢復(fù)。代表藥物有前列腺素E1、中成藥丹參等。臨床應(yīng)用肝切除術(shù)后肝臟循環(huán)障礙、肝臟缺血在灌注損傷等所致肝功能不全及肝移植術(shù)后。10、激素類保肝藥保肝機(jī)理是抗炎、抑制免疫反應(yīng)、利膽等綜合作用。代表藥物是地塞米松。臨床應(yīng)用于FHF、肝內(nèi)膽汁淤積、慢活肝、肉芽腫肝炎和肝紫癜病。,3.1保肝藥的合理應(yīng)用,1、合理選藥正確認(rèn)識(shí)保肝藥的作用機(jī)理和特性，根據(jù)不同病因、病期、病情，針對(duì)性地

14、選擇2-3種即可。藥物應(yīng)用并非越多越好，保肝藥物也需要肝臟代謝，使用不當(dāng)不但達(dá)不到辦稿效果，反而增加肝臟負(fù)擔(dān)。2、合理搭配根據(jù)不同作用機(jī)制和作用位點(diǎn)合理搭配能更好地起到保肝作用。如甘草酸類制劑和抗氧化劑分別作用于炎癥因子產(chǎn)生前、后的各階段，兩藥配合使用一方面減少了炎癥因子的繼續(xù)產(chǎn)生，避免了肝損的繼續(xù)加重；另一方面中和了已產(chǎn)生的炎癥因子，減輕已造成的損害。抗炎藥(甘草酸)與細(xì)胞膜保護(hù)劑聯(lián)用可從不同環(huán)節(jié)起到保肝作用。以膜損害為主要損害的

15、酒精肝比較適合多烯磷脂酰膽堿等。,3.1保肝藥的合理應(yīng)用,3、合理取舍 任何藥物都有其不良反應(yīng)，保肝藥物也不例外。在使用保肝藥物過(guò)程中，不能只看其治療作用，同時(shí)要密切觀察其不良反應(yīng)，正確評(píng)估其正反兩方面的作用，以決定其取舍。在病因治療未達(dá)顯效、肝臟炎癥未完全控制之前，某些保肝藥驟然停用易導(dǎo)致病情復(fù)發(fā)。如甘草酸制劑和降酶藥等需要有一個(gè)逐漸減量、密切觀察。甘草酸制劑還有加重水鈉潴留的作用，應(yīng)避免用于有肝硬化腹水的病例。

16、激素類藥物有抑制免疫、損害胃黏膜屏障等副作用及停藥反跳，應(yīng)注意合理配伍藥物和逐漸減量等。,3.2去因原則,1.對(duì)慢性病毒性肝炎(主要指慢性乙肝、丙肝)，病毒為高復(fù)制狀態(tài)，應(yīng)該及時(shí)抗病毒治療。對(duì)于酒精性肝病(酒精性肝炎、酒精性脂肪肝、酒精性肝硬化等)、藥物性肝炎、理化中毒性肝炎患者，應(yīng)首先戒酒、停用肝損藥物、避免接觸理化毒物。2.非酒精性脂肪肝患者應(yīng)節(jié)食、鍛煉、減肥、調(diào)節(jié)脂肪代謝紊亂。自體免疫性肝炎要注意糾正免疫紊亂治療。急性乙型、丙

17、型肝炎如果病情遷延，病毒復(fù)制指標(biāo)和轉(zhuǎn)氨酶居高不下，也應(yīng)考慮抗病毒治療。,四、甘草酸制劑的發(fā)展歷程,甘草酸制劑是從中藥甘草中提取的有效成分，有18α、18β2種異構(gòu)體。由于位阻效應(yīng)，α體的親脂性大于后者，在體內(nèi)容易與受體蛋白結(jié)合；二銨鹽水溶性大，在體內(nèi)易擴(kuò)散分布，抗毒抗炎作用大于β及單銨鹽。鹽酸半胱氨酸在體內(nèi)可轉(zhuǎn)換為蛋氨酸，是一種必需氨基酸，在人體內(nèi)可合成膽堿和肌酸。膽堿是一種抗脂肪肝物質(zhì)，對(duì)由砷劑、巴比妥類藥物、四氯化碳等有機(jī)物質(zhì)引起的

18、中毒性肝炎，蛋氨酸有治療和保護(hù)肝功能作用。甘氨酸能明顯減輕LPS所致的肝損害。甘氨酸及鹽酸半胱氨酸可以抑制或減輕由于大量長(zhǎng)期使用甘草酸苷可能出現(xiàn)的電解質(zhì)代謝異常所致的假性醛固酮癥狀。（谷胱甘肽由谷氨酸、半胱氨酸、甘氨酸形成）藥理作用：,甘草酸制劑的功效,1.抗過(guò)敏；2.類固醇作用：對(duì)類醇有較強(qiáng)的親和力，可抑制類固醇在肝內(nèi)的失活，從而增強(qiáng)類固醇的作用。3.免疫調(diào)節(jié)作用：T細(xì)胞活化和干擾素誘發(fā)作用、自然殺傷細(xì)胞活化和胸腺外T淋巴細(xì)胞分化增強(qiáng)