保肝藥物相關(guān)

1、The Liver,1.肝臟的合成和代謝功 能 2.肝功能異常的原因 3.保肝藥分類和臨床作用 4.甘草酸類藥物的發(fā)展 歷程,一、肝臟的主 要功能,肝臟是機(jī)體最大的腺體，它在機(jī)體 的 代謝﹑膽汁生成﹑解毒﹑凝血﹑免疫﹑熱量產(chǎn)生及水與電解質(zhì) 的調(diào)節(jié)中均 起著非常重要的作用，是機(jī)體內(nèi)的一個(gè)巨大的“化 工 廠”。 1.糖代謝：飲食中的葡萄糖經(jīng)腸道吸收， 合成肝糖原貯存起來，嚴(yán)重肝病易發(fā)生低血 糖。 2.蛋白質(zhì)代謝：肝臟是人體 白

2、蛋白唯一的合成器官。氨基酸代謝。 3.脂肪代謝：膽固醇與磷脂的合成﹑脂 蛋白合成和運(yùn)輸?shù)染诟闻K內(nèi)進(jìn)行。 4.維生素代謝：許 多維生素如A B C D和K的合成與儲(chǔ)存均與肝臟密切相關(guān)。肝臟明顯受損時(shí)會(huì)出現(xiàn)維生素代謝異常。,一、肝臟的主 要功能,5.激素代謝：肝臟參與激素的滅活，當(dāng)肝功長期損害時(shí)可出現(xiàn)性激素失調(diào)。膽汁生成和排泄：膽紅素的攝取﹑結(jié)合和排泄，膽汁酸的生成和排泄都由肝臟承擔(dān)。如：男性乳房發(fā)育。 6.解毒作用：機(jī)體代謝過

3、程中所產(chǎn)生的一些有害廢物及外來的毒物﹑毒素、藥物的代謝和分解產(chǎn)物均在肝臟解毒。如：酒精、異煙肼、利福平。 7.凝血功能：幾乎所有的凝血因子都由肝臟制造，肝臟在機(jī)體凝血和抗凝兩個(gè)系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)平衡中起著重要的調(diào)節(jié)作用。肝功破壞的嚴(yán)重程度常與凝血障礙的程度相平行，臨床上常見肝功衰竭而致出血甚至死亡。如：纖維蛋白原、凝血酶原。 8.其它：免疫功能。,二、肝功能異常的發(fā)生,1．感染 寄生蟲（血吸蟲、華枝睪吸蟲、阿米巴）、鉤端螺旋體、細(xì)菌、病毒均

4、可造成肝臟損害；其中尤以病毒最常見（如病毒性肝炎）。 2．酒精，化學(xué)藥品中毒如四氯化碳、氯仿、磷、銻、砷劑等，往往可破壞肝細(xì)胞的酶系統(tǒng)，引起代謝障礙，或?qū)е赂渭?xì)胞變性壞死；有些藥物，如氯丙嗪、對(duì)氨柳酸、抗癆藥物、某些碘胺藥物和抗菌素(如四環(huán)素)，即使治療劑量就可以引起少數(shù)人的肝臟損害，這可能與過敏有關(guān)。,二、肝功能異常的發(fā)生,3．免疫功能異常肝病可以引起免疫反應(yīng)異常，免疫反應(yīng)異常又是引起肝臟損害的重要原因之一。例如乙型肝炎病毒引起的體

5、液免疫和細(xì)胞免疫都能損害肝細(xì)胞；又如原發(fā)性膽汁性肝硬化，病人血內(nèi)有多種抗體（抗小膽管抗體、抗線粒體抗體、抗平滑肌抗體、抗核抗體等），也可能是一種自身免疫性疾病。,二、肝功能異常的發(fā)生,4．營養(yǎng)不足缺乏膽堿、甲硫氨酸時(shí)，可以引起肝脂肪性變。這是因?yàn)楦蝺?nèi)脂肪的運(yùn)輸須先轉(zhuǎn)變?yōu)榱字ㄖ饕獮槁蚜字?，而膽堿是卵磷脂的必需組成部分。甲硫氨酸供給合成膽堿的甲基。當(dāng)這些物質(zhì)缺乏時(shí)，脂肪從肝中移除受阻，造成肝的脂肪性變。 5．膽道阻塞膽道阻塞（如結(jié)石、

6、腫瘤、蛔蟲等）使膽汁淤積，如時(shí)間過長，可因滯留的膽汁對(duì)肝細(xì)胞的損害作用和肝內(nèi)擴(kuò)張的膽管對(duì)血竇壓迫造成肝缺血，而引起肝細(xì)胞變性和壞死。,二、肝功能異常的發(fā)生,6．血液循環(huán)障礙如慢性心力衰竭時(shí)，引起肝淤血和缺氧。 7．遺傳缺陷有些肝病是由于遺傳缺陷而引起的遺傳性疾病。例如由于肝臟不能合成銅藍(lán)蛋白，使銅代謝發(fā)生障礙，沉積在肝臟，而引起肝豆?fàn)詈俗冃浴?肝小葉,,三、保肝藥分類和作用,根據(jù)藥物的主要作用機(jī)制，大致可將保肝藥物分為以下幾類： 1

7、、維生素及促進(jìn)代謝類藥物保肝機(jī)理：促進(jìn)物質(zhì)代謝和能量代謝，保持代謝所需各種酶的活性。如：各種氨基酸制劑、各種水溶性維生素 ，復(fù)合維生素輔酶A、ATP、門冬氨酸鉀鎂。 臨床應(yīng)用于各種肝病所致的維生素缺乏、物質(zhì)代謝低下 、能量代謝低下、凝血功能障礙、肝性腦病,三、保肝藥分類和作用,２、肝細(xì)胞膜保護(hù)劑保肝機(jī)理：特異性地與肝細(xì)胞膜結(jié)合，起到穩(wěn)定、保護(hù)、修復(fù)細(xì)胞膜，促進(jìn)肝細(xì)胞再生、協(xié)調(diào)磷脂和細(xì)胞膜功能、降低脂肪浸潤、增強(qiáng)細(xì)胞膜的防御能力

8、。代表藥物是多烯磷脂酰膽堿(易善復(fù))。 臨床應(yīng)用于以膜損害為主要損害的急慢性肝炎、藥物性肝炎、酒精性肝病、中毒性肝炎等，有良好的治療作用。,三、保肝藥分類和作用,3、解毒保肝藥物保肝機(jī)理：提供巰基或葡萄糖醛酸，增強(qiáng)解毒功能；或者絡(luò)合重金屬，形成穩(wěn)定的水溶性物由尿排出，增強(qiáng)解毒功能。代表藥物有肝泰樂（提供葡萄糖醛酸）、硫普羅寧（凱西來）（提供巰基）、青霉胺等。 臨床分應(yīng)用：（1）治療急慢性肝炎、酒精性肝炎、藥物性肝炎、脂肪肝

9、和重金屬中毒性肝損傷；（2）用于食物或藥物中毒。,三、保肝藥分類和作用,4、抗氧化劑保肝機(jī)理：（1）作為自由基清除劑保護(hù)肝細(xì)胞內(nèi)線粒體內(nèi)的含巰基酶類的活性，有效清除自由基防御脂質(zhì)過氧化，保護(hù)肝細(xì)胞免受損傷；（2）加速酒精在體內(nèi)的排泄，防止甘油三酯堆積，抑制過氧化物產(chǎn)生，促進(jìn)壞死肝細(xì)胞的再生和修復(fù)；（3）促進(jìn)重金屬鹽的排泄。代表藥物有谷胱甘肽、硫普羅寧、Vit E。 臨床應(yīng)用于治療急慢性肝炎、酒精性肝炎、藥物性肝炎 、脂肪肝和重金

10、屬中毒性肝損傷。,三、保肝藥分類和作用,5、抗炎類藥物保肝機(jī)理是通過各種機(jī)制發(fā)揮抗炎作用，有類似激素的作用。代表藥物主要為甘草甜素制劑，如復(fù)方甘草酸胺（強(qiáng)力寧）、甘草酸二胺（甘利欣）、復(fù)方甘草甜素（美能）、天晴甘美。 臨床應(yīng)用于各型肝炎（病毒性肝炎、藥物性肝炎、酒精性 肝炎、脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎）的治療。引起肝臟損傷的原因雖然復(fù)雜多樣，但最終的肝臟炎癥反應(yīng)卻是產(chǎn)生肝臟損害的共同通道，因此，在臨床中，抗炎類保肝藥物具有一定

11、的地位。,三、保肝藥分類和作用,6、利膽保肝藥物保肝機(jī)理是促進(jìn)膽汁分泌，減輕膽汁淤滯。代表藥物有腺苷蛋氨酸（思美泰）、熊去氧膽酸（優(yōu)思弗）、茵梔黃（中藥）等。臨床應(yīng)用于治療自體免疫性肝炎以及膽汁性肝硬化、硬化性膽管炎等各種膽汁瘀積癥。,三、保肝藥分類和作用,7、促進(jìn)肝細(xì)胞再生藥物保肝機(jī)理是刺激正常肝細(xì)胞DNA合成，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，或促進(jìn)肝細(xì)胞膜再生、促進(jìn)肝臟代謝。 代表藥物有促肝細(xì)胞生長素、易善復(fù)、胰島素、生長激素等。臨

12、床應(yīng)用于重癥肝病及肝切除術(shù)后肝功能不全。8、降酶類保肝藥保肝機(jī)理是對(duì)細(xì)胞色素P450酶活性有明顯誘導(dǎo)作用，從而加強(qiáng)對(duì)四氯化碳及某些致癌物的解毒能力。代表藥物有聯(lián)苯雙酯（百賽諾）和雙環(huán)醇片。因?qū)μ於彼岚被D(zhuǎn)移酶作用不明顯，有學(xué)者認(rèn)為無保肝作用。因降低ALT作用肯定而對(duì)AST作用不明顯，有認(rèn)為降酶為中和血清中ALT，無保肝作用，不建議常規(guī)應(yīng)用。臨床上基本少用。,三、保肝藥分類和作用,9、改善肝臟微循環(huán)藥物保肝機(jī)理是改善肝臟微循環(huán)，

13、增強(qiáng)肝細(xì)胞血供，改善肝細(xì)胞營養(yǎng)，有利于肝細(xì)胞再生和功能恢復(fù)。代表藥物有前列腺素E1、中成藥丹參等。臨床應(yīng)用肝切除術(shù)后肝臟循環(huán)障礙、肝臟缺血在灌注損傷等所致肝功能不全及肝移植術(shù)后。10、激素類保肝藥保肝機(jī)理是抗炎、抑制免疫反應(yīng)、利膽等綜合作用。代表藥物是地塞米松。臨床應(yīng)用于FHF、肝內(nèi)膽汁淤積、慢活肝、肉芽腫肝炎和肝紫癜病。,3.1保肝藥的合理應(yīng)用,1、合理選藥正確認(rèn)識(shí)保肝藥的作用機(jī)理和特性，根據(jù)不同病因、病期、病情，針對(duì)性地

14、選擇2-3種即可。藥物應(yīng)用并非越多越好，保肝藥物也需要肝臟代謝，使用不當(dāng)不但達(dá)不到辦稿效果，反而增加肝臟負(fù)擔(dān)。2、合理搭配根據(jù)不同作用機(jī)制和作用位點(diǎn)合理搭配能更好地起到保肝作用。如甘草酸類制劑和抗氧化劑分別作用于炎癥因子產(chǎn)生前、后的各階段，兩藥配合使用一方面減少了炎癥因子的繼續(xù)產(chǎn)生，避免了肝損的繼續(xù)加重；另一方面中和了已產(chǎn)生的炎癥因子，減輕已造成的損害。抗炎藥(甘草酸)與細(xì)胞膜保護(hù)劑聯(lián)用可從不同環(huán)節(jié)起到保肝作用。以膜損害為主要損害的

15、酒精肝比較適合多烯磷脂酰膽堿等。,3.1保肝藥的合理應(yīng)用,3、合理取舍 任何藥物都有其不良反應(yīng)，保肝藥物也不例外。在使用保肝藥物過程中，不能只看其治療作用，同時(shí)要密切觀察其不良反應(yīng)，正確評(píng)估其正反兩方面的作用，以決定其取舍。在病因治療未達(dá)顯效、肝臟炎癥未完全控制之前，某些保肝藥驟然停用易導(dǎo)致病情復(fù)發(fā)。如甘草酸制劑和降酶藥等需要有一個(gè)逐漸減量、密切觀察。甘草酸制劑還有加重水鈉潴留的作用，應(yīng)避免用于有肝硬化腹水的病例。

16、激素類藥物有抑制免疫、損害胃黏膜屏障等副作用及停藥反跳，應(yīng)注意合理配伍藥物和逐漸減量等。,3.2去因原則,1.對(duì)慢性病毒性肝炎(主要指慢性乙肝、丙肝)，病毒為高復(fù)制狀態(tài)，應(yīng)該及時(shí)抗病毒治療。對(duì)于酒精性肝病(酒精性肝炎、酒精性脂肪肝、酒精性肝硬化等)、藥物性肝炎、理化中毒性肝炎患者，應(yīng)首先戒酒、停用肝損藥物、避免接觸理化毒物。2.非酒精性脂肪肝患者應(yīng)節(jié)食、鍛煉、減肥、調(diào)節(jié)脂肪代謝紊亂。自體免疫性肝炎要注意糾正免疫紊亂治療。急性乙型、丙

17、型肝炎如果病情遷延，病毒復(fù)制指標(biāo)和轉(zhuǎn)氨酶居高不下，也應(yīng)考慮抗病毒治療。,四、甘草酸制劑的發(fā)展歷程,甘草酸制劑是從中藥甘草中提取的有效成分，有18α、18β2種異構(gòu)體。由于位阻效應(yīng)，α體的親脂性大于后者，在體內(nèi)容易與受體蛋白結(jié)合；二銨鹽水溶性大，在體內(nèi)易擴(kuò)散分布，抗毒抗炎作用大于β及單銨鹽。鹽酸半胱氨酸在體內(nèi)可轉(zhuǎn)換為蛋氨酸，是一種必需氨基酸，在人體內(nèi)可合成膽堿和肌酸。膽堿是一種抗脂肪肝物質(zhì)，對(duì)由砷劑、巴比妥類藥物、四氯化碳等有機(jī)物質(zhì)引起的

18、中毒性肝炎，蛋氨酸有治療和保護(hù)肝功能作用。甘氨酸能明顯減輕LPS所致的肝損害。甘氨酸及鹽酸半胱氨酸可以抑制或減輕由于大量長期使用甘草酸苷可能出現(xiàn)的電解質(zhì)代謝異常所致的假性醛固酮癥狀。（谷胱甘肽由谷氨酸、半胱氨酸、甘氨酸形成）藥理作用：,甘草酸制劑的功效,1.抗過敏；2.類固醇作用：對(duì)類醇有較強(qiáng)的親和力，可抑制類固醇在肝內(nèi)的失活，從而增強(qiáng)類固醇的作用。3.免疫調(diào)節(jié)作用：T細(xì)胞活化和干擾素誘發(fā)作用、自然殺傷細(xì)胞活化和胸腺外T淋巴細(xì)胞分化增強(qiáng)