dm的藥物治療

1、4、減肥5、降低血粘度（抗凝）抗血小板治療如小劑量 腸溶阿斯匹林、抵克立特、培達等）6、增加胰島素的敏感性，保護B細胞的功能,綜合性糖尿病綜合管理的五駕馬車,降糖藥分類,,理想的降糖藥物,,減少胰島素抵抗改善β細胞功能 良好持久的血糖控制減少微血管和大血管并發(fā)癥可靈活用于:單藥治療或聯(lián)合治療良好的安全性減緩或逆轉(zhuǎn)疾病進程,口服降血糖藥,一、磺酰脲類二、雙胍類：苯乙雙胍、二甲雙胍三、α糖苷酶抑制劑 ：阿卡波糖

2、四、噻唑烷二酮類：吡格列酮、羅格列酮五、非磺脲促胰島素分泌藥：瑞格列奈、納格列奈六、胰升糖素樣多肽1（ GLP-1）類似物和DPPⅣ抑制劑,,,,,磺酰脲類與苯甲酸衍生物，刺激胰腺分泌胰島素,,脂肪,血糖,胃腸道,胰腺,肌肉,肝臟,胰島素,不同藥物的作用靶點,,二甲雙胍抑制肝糖分解,,?-糖苷酶抑制劑延緩胃腸道碳水化合物的消化和吸收,,,羅格列酮,,,GLP-1,,,,,一、磺脲類口服降血糖藥：,磺脲類藥物的作用機制,①磺脲類藥物

3、與細胞膜結(jié)合，影響鉀離子通道 ②鉀離子外流受阻，細胞去極化 ③鈣離子內(nèi)流 ④鈣離子刺激胰島素顆粒移動至細胞膜，并釋放胰島素,葡萄糖,,ATP敏感的K+通道關(guān)閉,GLUT-2,胰島素,Ca2+通道開放,胰島素,葡萄糖,6-磷酸葡萄糖,葡萄糖激酶,去極化,細胞排顆粒作用,顆粒轉(zhuǎn)位,K+通道關(guān)閉,糖酵解,K+,ATP,去極化,K+,磺脲類藥物,磺脲類藥物的受體,磺脲類藥物的選藥原則,可作為非肥胖2型糖尿病一線

4、用藥,老年患者或以餐后血糖升高為主者宜選用短效類（格列吡嗪、格列喹酮 ）,輕-中度腎功能不全患者可選用格列喹酮,病程較長，空腹血糖較高的2型糖尿病可選用中-長效類藥物（格列吡嗪控釋片、格列美脲、格列齊特）,,,,,體重增加,惡心，嘔吐，肝功能異常，白細胞減少，貧血， 血小板減少，皮疹等,- 最常見,格列吡嗪控釋片和格列美脲增加體重作用不明顯 或較其它二代磺脲藥物低,其它少見的不良反應,低血糖反應,二、非磺脲類促胰島分泌劑

5、,諾和龍(Repaglinide, ),唐力(那格列奈)作用機制: 是苯甲酸類衍生物，與磺脲類藥物一樣是一種促胰島素分泌劑，通過與β細胞膜上特異性受體結(jié)合，但細胞膜上的結(jié)合位點與磺脲類不同，且不進入細胞內(nèi)。,藥代動力學,有效模擬生理性胰島素分泌，糾正2型糖尿病餐后胰島素分泌模式的異常，治療2型糖尿病快進快出，口服后15分鐘起效，1小時達最大血藥濃度，半衰期1小時，約經(jīng)4小時基本代謝清除。僅在進餐時剌激胰島素的分泌，避免了

6、空腹期間對β細胞的不必要的剌激，保護β細胞。,給藥方式,采用進餐時服藥，不進餐不服藥的給藥方式 與二甲雙胍合用有明顯的協(xié)同作用適用于特殊人群，如老年人、輕度腎功能與肝功能損害的患者。,,三、噻唑烷二酮類,羅格列酮吡格列酮,2型糖尿病患者容易發(fā)生水腫(1.3%)水腫是的所有格列酮類藥物的共同特征2型糖尿病中，常常為輕到中度，緩慢發(fā)生沒有進展機制包括血管和腎臟兩方面原因，具體不詳單獨使用羅格列酮，水腫發(fā)生率約為4.8%,水

7、腫,水腫和心衰,發(fā)生水腫的概率比發(fā)生心衰的概率高水腫和心衰之間無相關(guān)關(guān)系如果發(fā)生水腫，應當排除心衰水腫一般為輕到中度，容易處理,二甲雙胍（立克糖、美迪康、鹽酸二甲雙胍） 機理： 1、抑制肝臟糖異生和肝糖輸出。 2、  改善胰島素的敏感性  3、延緩葡萄糖從胃腸道吸收入血，可降低餐后血糖。,四、雙胍類口服降糖藥 苯乙雙胍

8、（降糖靈）,適應癥：1、肥胖的2型DM，單純飲食控制不良者； 2、1型DM在Ins治療中血糖波動大者； 3、磺脲類藥物失效的2型DM。禁 忌：1、DM酮癥酸中毒，高滲性昏迷，乳酸性酸中毒； 2、肝、腎功能不全，伴低氧血癥者； 3、妊娠、分娩； 4、重度感染及各種應激。副

9、作用：1、消化道反應：口苦、厭食、惡心、嘔吐、腹瀉等。 2、乳酸性酸中毒。,五、α-糖苷酶抑制劑：拜糖平、倍欣 機理：競爭性抑制小腸粘膜上皮細胞表面的α葡萄糖甘酶（如淀粉酶、蔗糖酶、麥芽糖酶），從而使碳水化合物的分解和吸收明顯減少，緩解餐后高血糖癥。 適應證：1、輕型的2型DM，F(xiàn)BG正常而餐后血糖升高者； 2、1型DM，與Ins聯(lián)合治療。,,,胰高

10、血糖素樣肽1衍生物 (exenatide),,,Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.,胰島淀粉樣肽拮抗劑(普蘭林肽),,,Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.,胰島素及胰島素類似物,胰島素治療： 適應癥： 1、I型DM： 2、2型DM： 1）

11、、急性并發(fā)癥 DM酮癥酸中毒、高滲昏迷，必須用 速效Ins治療。 2）、非肥胖的2型DM 口服降糖藥失效者，或Ins釋放 曲線低平者，盡早用Ins治療。 3）、有嚴重肝、腎、心、腦、眼急性和慢性并發(fā)癥者。 4）、凡是手術(shù)、外傷、妊娠、分娩、急慢性感染等應

12、 激狀態(tài)者。 3、各種繼發(fā)性DM： 4、妊娠期糖尿病,胰島素不斷研發(fā)進步的趨勢,胰島素類似物更好地模擬生理性胰島素分泌模式,動物胰島素制劑及缺陷,常用制劑： 短效、中效、長效制劑的缺陷：純度抗原性酸性溶液,目前常用的人胰島素制劑,餐時短效人胰島素例如諾和靈® R,常規(guī)優(yōu)泌林,基礎中效人胰島素－例如諾和靈® N中效

13、優(yōu)泌林,預混制劑 － 例如諾和靈®30R、50 R, 優(yōu)泌30/70,現(xiàn)有人胰島素制劑的缺點,短效胰島素在皮下形成六聚體，吸收慢，不能模擬正常人的胰島素1相分泌中長效胰島素為結(jié)晶胰島素，每天吸收變異度大作用時間不夠長，存在吸收高峰，易發(fā)生夜間低血糖和清晨高血糖,什么樣的胰島素制劑能滿足我們的需要？,快速達峰，模擬餐時胰島素分泌長時間起效，模擬基礎胰島素分泌雙相胰島素，同時模擬基

14、礎和餐時胰島素分泌,,,,,,,,,Thr,Lys,Lys,Thr,,,,Tyr,Phe,Phe,Gly,Arg,Glu,,Gly,,,,,,,Glu,,,Cys,Val,Leu,Tyr,Leu,Ala,,Val,Leu,,,,,,,His,Ser,Gly,Cys,Leu,His,,,,Gln,Asn,Val,,Phe,B1,,,,,,Asn,Cys,Tyr,Asn,Glu,,,,Leu,Gln,Tyr,,,Leu,Ser,,,Cys,

15、,,Ile,Ser,Cys,,,,Cys,Gln,Glu,,,,Val,Ile,Gly,A21,A1,B28,B30,Pro,,優(yōu)泌樂：將人胰島素分子中B鏈28位脯氨酸與B鏈29位賴氨酸互換位，這樣阻止胰島素形成二聚體和六聚體，從而促進皮下吸收。,,,,,,,,,,Thr,Lys,Asp,Thr,,,,Tyr,Phe,Phe,Gly,Arg,Glu,,Gly,,,,,,,Glu,,,Cys,Val,Leu,Tyr,Leu,Ala,,Va

16、l,Leu,,,,,,,His,Ser,Gly,Cys,Leu,His,,,,Gln,Asn,Val,,Phe,B1,,,,,,Asn,Cys,Tyr,Asn,Glu,,,,Leu,Gln,Tyr,,,Leu,Ser,,,Cys,,,Ile,Ser,Cys,,,,Cys,Gln,Glu,,,,Val,Ile,Gly,A21,A1,B28,B30,Asp,,,,,,,Pro,諾和銳：將人胰島素B鏈28位脯氨酸替換為門冬 氨酸,Bra

17、nge J, et al. Diabetes Care. 1990;13:923-954.,皮下組織,峰時 = 40-50 min,峰時 = 80-120 min,,,常規(guī)人胰島素,門冬胰島素 (諾和銳®),毛細血管膜,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,門冬胰島素的解聚和吸收,長效胰島素類似物 –來得時?（甘精胰島素）,來得時? － 甘精胰島素是一個人胰島素類似物在

18、人胰島素B31-B32-增加了2個精氨酸，A21位由甘氨酸替代天門冬氨酸,,酸性注射液（pH 4.0）3 ?在皮下組織（pH 7.4）形成甘精胰島素微細沉淀3 ? 微細沉淀中游離的甘精胰島素六聚體緩慢釋放3 ? 作用延長3,1. Lantus® (insulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics. 2002.2. McK

19、eage K et al. Drugs. 2001;61:1599-1624. 3. Kramer W. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 1999;107(suppl 2):S52-S61.,來得時®（甘精胰島素）的作用機制,持續(xù)釋放的機制1,2,來得時® （酸性溶液）pH4,注射部位pH7.4,微細沉淀,六聚體,二聚體,單體,毛細血管,來得時緩慢釋放,血液中胰島素,組成,預混胰島素類

20、似物--諾和銳®30,諾和銳®30和人胰島素30R的藥代動力學,,NEJM 2007; 357: This article (10.1056/NEJMoa075392) was published at www.nejm.org on September 21, 2007.,三種胰島素起始治療方案預混胰島素類似物一天兩次注射基礎胰島素類似物一天一次注射餐時胰島素類似物一天三次注射,4-T 研究設計,第2和第3

21、年如果HbA1c > 6.5%停用磺脲類藥物并增加第二種胰島素類似物,708T2DM服用兩種 OAD,第1年3種胰島素類似物與口服藥聯(lián)用的比較*,開放，隨機，對照，多中心二甲雙胍和/或磺脲已最大量血糖仍欠佳的T2DM平均HbA1c 8.5±0.8%平均病程9年平均BMI29.8±4.6kg/m2,預混胰島素類似物每日兩次,餐時胰島素類似物每日三次,基礎胰島素類似物每日一（或二）次,,

22、,R,,,*在第一年如果血糖過高則增加另一種胰島素,,各組治療后HbA1c 值分布狀態(tài)——多次胰島素注射有利于血糖達標,HbA1c (%),—預混胰島素—餐時胰島素—基礎胰島素,23.9%, p=0.08 vs. 預混胰島素,8.1%, p=0.001 vs. 預混，< 0.001 vs. 餐時,HbA1c<6.5%比例17.0%,HbA1c <7.0%比例

23、 41.7%,27.8%,48.7%,,符合生理需要的胰島素治療方案,胰島素治療的目的在于模擬生理性胰島素的分泌　基礎＋餐時胰島素,McCall AL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc; 2002:193-222.Bolli GB et al. Diabetologia. 1999;42:1151-1

24、167.,,胰島素水 平(mU/L),,,時間(h),餐時,餐時,餐時,基礎胰島素需求,,,,餐時胰島素需求,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,2006ADA 和EASD：指導高血糖治療的每一步,第二步,第三步,,,,,,,,第一步,生活方式干預+二甲雙胍,胰島素強化+二甲雙胍+/-

25、格列酮類,HbA1c≥7%,HbA1c≥7%,HbA1c≥7%,HbA1c≥7%,HbA1c≥7%,HbA1c≥7%,加基礎胰島素－最有效,加基礎胰島素或胰島素強化,2型糖尿病治療程序,,2型糖尿病治療程序,,講者的觀點：基于病理生理的治療模式,ADA的治療模式,新模式的優(yōu)勢：B細胞保護無低血糖無體重增加長期維持血糖在正常范圍,東方人特點,亞洲2型糖尿病患者β細胞功能減退嚴重，早時相胰島素分泌缺陷更為突出亞洲2型糖尿病患者

26、腹型肥胖明顯低于西方人群東方人飲食結(jié)構(gòu)以碳水化合物為主亞洲2型糖尿病患者的血糖異常分布以餐后血糖升高更為突出不同人種2型糖尿病治療策略應該有所不同,中國T2DM胰島素治療策略,基于中國2型糖尿病患者的特點——盡早使用胰島素，保護 β 細胞，補充體內(nèi)胰島素需求同時控制空腹及餐后血糖，以現(xiàn)實血糖的全面達標應該在補充基礎胰島素的同時，積極補充餐時胰島素需求，恢復早時相分泌,2型糖尿病聯(lián)合療法的原則,掌握指征：單一藥物不能滿意控制血

27、糖聯(lián)合應用作用方式不同的治療糖尿病藥物發(fā)揚不同類型藥物的優(yōu)點減輕不同類型藥物的不足之處提高藥物療效，加強藥物安全性一般聯(lián)合應用2種藥物，必要時可用3種藥物考慮費用－效果因素,2型糖尿病控制目標,血糖(mmol/L)HbA1c(%)血壓(mmHg)BMI(kg/m2)TC(mmol/L)HDL-C(mmol/L)TG(mmol/L)LDL-C(calculated),空 腹： 4.4–6.1

28、 ≤7.0 >7.0 非空腹： 4.4–8.0 ≤10.0 >10.0 7.5 130/80– ≥140/90 1.1 1.1–0.9 4.0,,,,,,,,,理想 尚可 差,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,7

29、,6,9,8,HbA1c (%),10,,口服降糖藥單藥治療,飲食,口服降糖藥聯(lián)合治療,口服降糖藥+基礎胰島素,高血糖的保守治療: 傳統(tǒng)的漸進法,,,口服降糖藥單藥劑量遞增治療,,糖尿病病程,口服降糖藥 + 每日多次胰島素注射,,后果 從非藥物治療到聯(lián)合藥物治療的進程中長時間的治療延誤（Unacceptable delays in treatment） HbA1c水平升高非常明顯，高血糖時間的不可接受的延長

30、 ， 并發(fā)癥的進行性惡化?？赡艿脑颍?#223;細胞功能的下降治療失敗造成的代謝紊亂加重ß細胞功能喪失年齡增長和治療中體重增加使胰島素抵抗加重拒絕胰島素治療醫(yī)生和病人缺乏治療的動力,三、Glycaemic Control 積極的治療方法：盡早藥物治療、盡早聯(lián)合治療、早期用胰島素增敏劑、早期用胰島素治療 不同 HbA1c值的糖尿病治療模式,Harris MI et al. Diabetes Care. 1