t2dm口服藥物治療

1、2型糖尿病的口服藥物治療 安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科王長江,,,DeFronzo RA. Med Clin N Am 2004;88:787–835.,,預(yù)防,治療,,,,–10,10,年,,,,診斷,,大血管并發(fā)癥,微血管并發(fā)癥,0,,,IGT/IFG,2型糖尿病,,,,,,,,,,,,,T2DM進(jìn)展的自然病程,,,,,,血糖,b-細(xì)胞功能,,,,胰島素抵抗,3,Polonsky KS et. al N. Engl. J.

2、 Med. 1988,T2DM(n=16),800,6am,時 間,10am,2pm,6pm,10pm,2am,6am,,,,,,,,,,,,,,,,,,700,600,500,400,300,200,100,,,健康對照(n=14),胰島素分泌速率pmol/min,T2DM患者的胰島素分泌模式,,4,Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177,T2DM餐時

3、胰島素分泌不足,,T2DM胰島?細(xì)胞功能衰竭,?細(xì)胞功能(%),,Adapted from UKPDS 16: Diabetes 1995: 44:1249-1258,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,,60,80,100,-,-12,-,-10,-,-8,-,-6,-,-4,-,-2,0,2,4,6,,,診斷后年數(shù),UKPDS,口服抗糖尿病藥物（OAD）的分類,7,OAD的分類,胰島素促泌劑：磺脲類（SUs）、格列奈

4、類雙胍類（二甲雙胍）糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類（TZDs）二肽基肽酶Ⅳ（DDP-4）抑制劑,?細(xì)胞胰島素分泌,Ca2+,KATP channel subunits:SUR 1=regulatory subunit;Kir 6.2=inward rectifying channel,,,葡萄糖進(jìn)入,葡萄糖激酶,ADP/ATP,鉀離子(KATP) 通道,K+,,,Ca2+,鈣離子通道,,SUR 1,,,,,,葡萄糖代謝,ADP/A

5、TP,K+,K+,,Ca2+,Ca2+,胰島素分泌顆粒,開放,Ca2+,,,,,,胰島素分泌,K+,,,,,,,關(guān)閉,GLUT2,雙胍類降糖藥作用機(jī)制,葡萄糖,二甲雙胍,,,,,,,,,,,,,二甲雙胍,,,?,二甲雙胍,,?,,二甲雙胍,α糖苷酶抑制劑作用機(jī)制 競爭性抑制小腸中的α- 糖苷酶,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,CH2OH

6、,HO,O,HO,HO,HNCH2,HO,HO,O,CH2OH,O,HO,O,HO,O,CH2OH,O,HO,HO,OH,阿卡波糖,阿卡波糖,葡萄糖,微絨毛運(yùn)動,寡 糖,來自淀粉的寡糖,微絨毛,腸細(xì)胞,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,CH2OH,HO,O,HO,OH,CH2,HO,OH,O,CH2OH,O,OH,O,HO,O,CH2OH,O,HO,OH,O,,,,,,,,,,,,,噻唑烷二酮類的作用機(jī)制,,,噻唑烷二

7、酮類,Cusi, 1999,,脂肪細(xì)胞,­ 胰島素敏感性 =­ 葡萄糖轉(zhuǎn)化 ­ 脂肪合成¯ 脂肪分解和FFA排出­ 脂肪細(xì)胞數(shù)目¯ leptin 和 TNF-a 分泌,,,¯ 血漿 FFA,,,,,,Muscle,肝臟,?,b-細(xì)胞,,,,,,,,肌肉,,,?,­ 葡萄糖攝取,¯ 肝糖產(chǎn)生,,,­ 胰島

8、素分泌 ?,12,二肽基肽酶Ⅳ（DDP-4）抑制劑,常用OAD作用機(jī)制（1）,,常用OAD作用機(jī)制（2）,口服抗糖尿病藥物的副作用,16,見于胰島素促泌劑,低血糖,DCCT,5.5,6.0,6.5,7.0,7.5,8.0,8.5,9.0,9.5,10.0,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Complications,,Hypoglycaemia,HbA1c (%),10.5,DCCT, N Engl J Med 1993;3

9、29:977–86.,18,低血糖是血糖控制達(dá)標(biāo)的最大障礙,1. DCCT Research Group. Diabetes 1997; 46:271-286. 2. UKPDS Group (33). Lancet 1998; 352:837-853.,19,The immediate fear of hypoglycemia exceeds the fear of the long-term complications of

10、diabetes,Asleep Unaware,Awake Unaware,Awake Aware,Hypoglycemia in the DCCT,未達(dá)標(biāo)的患者，強(qiáng)制達(dá)標(biāo)會增加嚴(yán)重低血糖的風(fēng)險,DCCT/EDIC嚴(yán)重低血糖統(tǒng)計(jì)結(jié)果,由于EDIC研究將DCCT研究中原來并沒有達(dá)標(biāo)的常規(guī)治療組也進(jìn)行強(qiáng)化達(dá)標(biāo)，結(jié)果表明嚴(yán)重低血糖明顯增加，甚至超過了強(qiáng)化組,N Engl J Med. 2007 May 3;356(18):1842-5,低血糖

11、是心血管事件的獨(dú)立危險因素,N Engl J Med. 2009 Jan 8;360(2):129-39.,22,刺激進(jìn)餐相關(guān)的胰島素早期分泌愈明顯低血糖發(fā)生愈少。相反，低血糖愈多。使用格列本脲，每人每年低血糖發(fā)生率1.4%—1.6%，常常有嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生。其他磺脲類藥物，如格列比嗪、格列美脲等發(fā)生嚴(yán)重低血糖幾率為格列本脲的一半。格列奈類引起低血糖事件較少。,23,使用胰島素促泌劑發(fā)生嚴(yán)重低血糖通常在患T2DM的最初幾年，以及

12、老年患者，有心血管疾病、腎臟疾病等情況。使用中等劑量胰島素促泌劑發(fā)生嚴(yán)重低血糖事件，常常提示病人有一定自身胰島功能。,24,體重增加尿液中葡萄糖減少；胰島素促泌劑引起的低血糖可伴饑餓感，進(jìn)食，反復(fù)發(fā)生可以使體重增加。,對體重的影響,UKPDS中不同治療方法對體重的影響,UKPDS 34. Lancet 1998;352:854-65,平均劑量：2 550mg/d（n＝181）,26,格列本脲治療1-2年后病人體重平均會增加2-4k

13、g。多數(shù)體重增加發(fā)生在第一年，之后體重通常會穩(wěn)定數(shù)年。在有比較的研究中，瑞格列奈治療第一年，病人體重也可顯著增加，但稍低于格列本脲治療者。,對體重的影響,27,體重增加TZDs—體重增加體脂重新分布（外周脂肪增加，內(nèi)臟脂肪減少）、鈉水潴留,對體重的影響,28,體重減輕雙胍類藥物，內(nèi)臟脂肪、皮下脂肪均減少糖苷酶抑制劑，可使部分患者體重輕度下降,對體重的影響,29,消化道反應(yīng),包括腹脹、腹痛、腹瀉等不良反應(yīng)常見于使用雙胍類和糖苷

14、酶抑制劑后這兩類藥物從小劑量開始使用可能會減輕這些副作用,30,與血漿容量增加有關(guān)的副作用,TZDs可使鈉水潴留，血漿容量可稍增加表現(xiàn)為血紅蛋白和紅細(xì)胞壓積輕度降低，浮腫這些現(xiàn)象多發(fā)生于用藥4-12周，以后即保持相對穩(wěn)定TZDs有加重心衰的可能。,31,其他,乳酸性酸中毒是雙胍類藥物最需要注意的副作用，一般見于使用苯乙雙胍后，二甲雙胍引起的乳酸性酸中毒罕見。所有與二甲雙胍使用相關(guān)的乳酸性酸中毒均發(fā)生在二甲雙胍排泄減少或有酸中

15、毒傾向時。,32,其他,TZDs與骨質(zhì)疏松DPP-4抑制劑可能對外周血淋巴細(xì)胞和血小板有一定影響,2型糖尿病口服藥物的選擇,34,個體化選擇治療目標(biāo)和達(dá)標(biāo)的治療藥物,有效安全可耐受依從好價格因素降糖以外的作用,35,2007版《中國2型糖尿病防治指南》將HbA1c控制目標(biāo)定為<6.5%，2010版《中國2型糖尿病防治指南》（討論稿）將HbA1c控制目標(biāo)定為<7.0%在不發(fā)生低血糖的情況下盡可能使HbA1c接近

16、正常水平。,36,血糖控制目標(biāo)必須個體化老年人以及有嚴(yán)重合并癥患者的血糖控制目標(biāo)不宜太嚴(yán)格有嚴(yán)重或頻發(fā)低血糖史以及生存期在5年以內(nèi)的患者亦不宜制定嚴(yán)格的控制目標(biāo)。,飲食、運(yùn)動、控制體重+二甲雙胍,加用以下藥物中的一種或多種： 噻唑烷二酮類、磺脲類或格列奈類（兩者之一）、α-糖苷酶抑制劑,加用胰島素,超重\肥胖患者,3個月后HbA1c>6.5%,3個月后HbA1c>6.5%,BMI≥24,2007《中國2

17、型糖尿病防治指南》,飲食、運(yùn)動、控制體重+以下藥物中的一種或多種：二甲雙胍、噻唑烷二酮類、磺脲類或格列奈類（兩者之一） 、α-糖苷酶抑制劑,加用胰島素,非超重患者,3個月后HbA1c>6.5%,BMI<24,2007《中國2型糖尿病防治指南》,39,《中國2型糖尿病防治指南》2010，CDS,不同干預(yù)措施和HbA1c下降幅度,41,口服抗糖尿病藥物（除那格列奈和糖苷酶抑制劑外）一般可以將HbA1c降低1.5%-2.0%

18、如果患者用藥前HbA1c<9.0%，一種口服抗糖尿病藥物可以將其HbA1c降至7.0%以下,42,當(dāng)患者HbA1c較高（>9%），應(yīng)予以口服藥物聯(lián)合治療或胰島素強(qiáng)化治療，至少選擇一個作用較強(qiáng)者（如雙胍類或胰島素促泌劑）,43,如果以餐后血糖升高為主，除二甲雙胍作為基礎(chǔ)選擇外，可優(yōu)先選擇以降低餐后血糖為主的藥物如糖苷酶抑制劑或格列奈類藥物,口服抗糖尿病藥物的聯(lián)合,45,UKPDS提示：長期血糖控制失控,UKPDS: 單一藥

19、物長期療效(磺酰脲類、胰島素、飲食控制),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,60,HbA,1,c<8%的病人%,,,,格列本脲,,,氯磺丙脲,,,胰島素,,,,,,,飲食,Cull CA et al. Diabetologia 1997, suppl Abst 1366,3年 6年 9年,47,,,

20、,,,,,,,,0,5,10,15,20,25,Months,,二甲雙胍,n = 513,14.5 months,,SUs,n = 3394,20.5 months,單一藥物治療者至發(fā)生 HbA1c > 8.0% 以及更改治療方案、聯(lián)合治療的時間,,Brown, JB et al. Diabetes Care 2004; 27:1535–1540.,48,多數(shù)情況下，單藥治療很難達(dá)到目標(biāo)血糖控制最低線小劑量多種作用機(jī)制不同的藥物

21、聯(lián)合治療，?？色@更佳血糖控制聯(lián)合最好在一種藥物使用達(dá)到中等劑量，且血糖仍未達(dá)到設(shè)計(jì)的控制目標(biāo)時開始一種藥物不理想時，聯(lián)合用藥可以使空腹血糖再降低50-70mg/dl，HbA1C再降低1.0-1.5%,49,聯(lián)合治療,強(qiáng)化治療以使患者在診斷后6個月內(nèi)達(dá)到 HbA1Ｃ < 6.5%* 的目標(biāo)如果診斷后3個月還未達(dá)到HbA1Ｃ < 6.5%,* 就應(yīng)考慮聯(lián)合治療,Del Prato S, et al. Int J Clin

22、 Pract 2005; 59:1345–1355.,,,,,7,6,9,8,HbA1Ｃ (%),10,,,單一口服降塘藥*治療,,飲食和鍛煉,,口服降糖藥 聯(lián)合治療,,口服降糖藥+ 基礎(chǔ)胰島素,單一口服降糖藥治療劑量遞增,,糖尿病病程,口服降糖藥+ 每日多次胰島素注射,,保守的降糖治療： 傳統(tǒng)的階梯式治療,HbA1Ｃ = 6.5%,,,Campbell IW. Br J Cardi

23、ol 2000; 7:625–631.,,HbA1Ｃ = 7%,*OAD = 口服降糖藥,,口服降糖藥+ 基礎(chǔ)胰島素,,,口服降糖藥+ 每日多次胰島素注射,,飲食和鍛煉,,單一口服降塘藥*治療,,單一口服降糖藥治療劑量遞增,口服降糖藥 聯(lián)合治療,,,糖尿病病程,7,6,9,8,HbA1Ｃ (%),10,,,,,起效點(diǎn):,HbA1Ｃ= 7%,HbA1Ｃ = 6.5%,,積極血糖控制：早期聯(lián)合治療,,*OAD = 口服降糖藥,口

24、服抗高血糖藥物聯(lián)合治療的注冊試驗(yàn) (1),口服抗高血糖藥物聯(lián)合治療的注冊試驗(yàn) (2),*加用口服降糖藥藥后胰島素劑量通常可以減少15%-25%,口服抗高血糖藥物聯(lián)合治療的注冊試驗(yàn) (3),特殊人群的處理,57,老年人群選擇藥物時宜優(yōu)先考慮選擇無低血糖副作用的藥物，或以控制餐后血糖為主的藥物避免使用降糖作用過強(qiáng)的藥物，如格列本脲，避免低血糖的發(fā)生老年人群各臟器功能均低于其他人群，需考慮藥物代謝中存在的潛在問題。,58,兒童2型糖尿病

25、患者，美國食品藥品管理局（FDA）僅批準(zhǔn)口服抗糖尿病藥物中的二甲雙胍可用于10歲以上2型糖尿病兒童,59,孕婦原則上在生活方式干預(yù)同時使用胰島素治療雖然國外有資料顯示2型糖尿病患者妊娠時使用格列本脲或二甲雙胍是安全的，但《中國2型糖尿病防治指南》沒有推薦,60,腎功能不全患者瑞格列奈在腎功能不全時使用是安全的格列喹酮在輕中度腎功能損害時允許使用但腎功能不全時最好以胰島素治療為主要選擇。,61,有明顯心臟疾患者在使用胰島素促