iga腎病的藥物治療

1、IgA腎病的藥物治療,腎內(nèi)科黃海花,IgA 腎病,IgA 腎病( IgAN) 是以 IgA 或以 IgA 為主的免疫復(fù)合物在腎小球沉積并伴有各種病理損傷的腎小球腎炎， 在中國， IgAN約占原發(fā)性腎小球腎炎的 40% ～ 47.2%， 16 歲 ～ 35 歲的患者約占總病人數(shù)的 80%， 其發(fā)病機制至今尚未完全闡明， 且仍缺乏規(guī)范 有效的治療和控制措施 15% ～ 20%的 IgA腎病患者將在10 年內(nèi) ，30% ～ 40%的患者將

2、在 20 年內(nèi)進(jìn)展為終末期腎臟病,王海燕． 腎臟病學(xué)． 第 3 版． 北京: 人民衛(wèi)生出版社， 2008．,,所有病例應(yīng)行腎活檢確診IgAN，并排除繼發(fā)性因素建議在全部病例診斷時和隨訪期間觀察蛋白尿、血尿和eGFR以評估腎病進(jìn)展風(fēng)險建議用腎臟病理特征評估預(yù)后：系膜細(xì)胞和毛細(xì)血管內(nèi)增生，廣泛的新月體形成，局灶階段性或全球性腎小球硬化，腎小管萎縮和間質(zhì)纖維化……,治療的一般原則,積極治療，減少尿蛋白去除口咽部（咽炎、扁桃體炎，齲齒

3、等）、上頜竇感染灶控制高血壓表現(xiàn)為腎綜或LDL-C高時他汀類降脂治療終末期腎臟替代治療避免感染、感冒，避免過度勞累，避免使用腎毒性藥物,,無癥狀血尿和( 或) 蛋白尿＜0.5 g/d尿蛋白為 ≥0.5g/d 的治療,,無癥狀血尿和( 或) 蛋白尿＜0.5 g/d,血壓正常血肌酐正常 其病理改變多為輕度系膜增生或微小病變 無需特殊治療， 只需定期復(fù)查（每0.5年-1年） 避免勞累 、預(yù)防感冒、避免使用腎毒性藥物,Up

4、ToDate 2013．,尿蛋白為 ≥0.5g/d 的治療,ACEI 或 ARB 激素聯(lián)合免疫抑制劑環(huán)磷酰胺CTX嗎替麥考酚酯MMF硫唑嘌呤AZA來氟米特雷公藤多苷,其他魚油、抗血小板藥物扁桃體切除等,ACEI 或 ARB,2011 年 KDIGO指南推薦，當(dāng)?shù)鞍啄驗?. 5-1 g /d 時，推薦ACEI 或 ARB 治療（1B） ； 當(dāng)?shù)鞍啄?＞ 1 g /d 時， 建議長期使用 ACEI或 ARB 治療（2D

5、）; 若可耐受， ACEI 或 ARB 逐漸加量， 直至尿蛋白＜ 1 g /d (2C) ；已有多個隨機對照試驗( RCT) 結(jié)果證實， ACEI 和ARB 可降低 IgAN 的蛋白尿， 延緩腎臟疾病進(jìn)展。,ACEI治療IgA腎?。号R床隨機對照試驗,終點：Ccr下降30%,Ccr下降30% + 蛋白尿增加,66例患者，9~35歲，尿蛋白1-3.5 g/d，CCr>50 ml/min/1.73m2，終點：Ccr降低＞30%或 蛋

6、白尿增加＞3.5 g/d，平均隨訪38個月,Coppo R， et al． J Am Soc Nephrol， 2007， 18( 6) : 1880 －1888．,（貝那普利）,,目前推薦對于蛋白尿伴有高血壓的IgAN應(yīng)給予最大劑量的RAS阻斷藥，以最大程度地降低患者的蛋白尿，延緩腎臟疾病進(jìn)展；蛋白尿 ＜ 1 g /d 時， IgAN 血壓應(yīng)控制在 ＜ 130 /80 mmHg；初始 蛋白尿 ＞ 1 g /d 時， 血壓應(yīng)控制在

7、 ＜ 125 /75 mmHg。,,但是，ACEI 與 ARB 相比較是否具有優(yōu)勢，ACEI聯(lián)合ARB是否較單藥治療對腎臟預(yù)后更佳，以及此類藥物應(yīng)用的療程等問題仍需要進(jìn)一步大規(guī)模的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持；Scr＞264umol/L時不推薦使用？,ACEI對腎臟的作用,腎小囊,腎小球,入球小動脈,↓腎小球壓力， ↓ GFR， ↑ Scr↓尿蛋白排泄率,,,,,,出球小動脈,不良反應(yīng)肌酐升高血鉀升高咳嗽,腎內(nèi)科實際,首先排除單側(cè)或雙側(cè)

8、腎動脈狹窄；開始應(yīng)用ACEI或ARB時Scr可以升高， (升幅≤30％，可繼續(xù)觀察)；Scr升高在2周內(nèi)開始，2-4周達(dá)到平衡，2個月保持穩(wěn)定如果用藥過程中Scr上升過高(升幅＞30％～50％)，則為異常反應(yīng)，提示腎缺血。出現(xiàn)此情況時應(yīng)停用ACEI，并努力尋找腎缺血病因設(shè)法解除（合用非甾體抗炎藥、利尿劑、血容量不足等），假若腎缺血能被糾正且Scr恢復(fù)至用藥前水平，則可再用ACEI；否則，不宜再用；長期使用ACEI或ARB過程中，

9、Scr緩慢升高到大于264 umol/L，可繼續(xù)治療。,非甾體抗炎藥：收縮入球小動脈血容量不足：嚴(yán)重嘔吐、腹瀉暫停服用ACEI/ARB，避免同服大劑量利尿劑,激素,腎功？蛋白尿大于1g/d病理：活動病變（增生、新月體）年齡？,不用激素的情況：肌酐緩慢持續(xù)升高，病理表現(xiàn)陳舊，如腎小球硬化、纖維素樣壞死、腎間質(zhì)纖維化、腎小管萎縮等。,UpToDate 2013．,,,KDIGO 認(rèn)為: 經(jīng)過3 ～6個月優(yōu)化支持治療( 包括ACEI

10、/ARB和血壓控制) ， 尿蛋白仍持續(xù) 大于1 g /d 且GFR ＞ 50 ml /min， 可用激素治療 6 個月（2B） 可以 0.8 mg/kg/d 為起始劑量服用 2 個月， 其后的 4 個月每個月減量0.2 mg/kg/d在保護(hù)腎功能 延緩腎功能進(jìn)展方面， 雖有研究報道了激素可能具有獨立于 ACEI /ARB 之外的降低蛋白尿和保護(hù)腎功能的作用但大多數(shù)研究表明， 激素只對早期腎功能損害的患者效果較好,腎內(nèi)科實際：足量激

11、素(40-60mg)治療3月后逐漸減量，40mg以下每2-3周減5mg，20mg以下每2-3周減2.5mg，5-10mg視情況維持幾月。,,Manno 等 隨訪5 年后發(fā)現(xiàn)激素組患者 Scr 翻倍或進(jìn)展為 ESRD 的風(fēng)險顯著降低 而 Katafuchi 等進(jìn)行的一項激素治療 IgAN 的研究表明激素僅能中度減少尿蛋白而對腎臟無保護(hù)作用,Manno C， et al． Nephrol Dial Transplant， 2009

12、， 24( 12) : 3694 － 3701．Katafuch IR， et al． Am J Kidney Dis， 2003， 41 ( 5) :972 － 983．,,國內(nèi)侯凡凡建議：病理表現(xiàn)為彌漫增生性腎小球病變，尿蛋白定量＞1g /d ，腎功正常，激素治療1～ 2 年， 療效較好；但在治療初期已有 Ccr 降低( ＜ 70 ml /min 或 Scr 升高( ＞ 166 umol /L) 的患者則反應(yīng)不佳， 提示激素只

13、有早期用藥效果才好； 由于以往的研究都不包含 GFR ＜ 50 ml /min 患者， 所以目前沒有證據(jù)可以證實激素對這部分患者的療效。,侯凡凡． 伴有蛋白尿的 IgA 腎病的治療． 腎臟病與透析腎移植雜志， 2002， 11 ( 1) : 45．,免疫抑制劑,KDIGO 認(rèn)為:對于GFR＜30ml/min的患者，除非有新月體型IgA腎病伴快速GFR惡化，不建議用免疫抑制治療（2C）對這些患者建議持續(xù)應(yīng)用抗蛋白尿和抗高血壓治療（2B

14、）不建議IgA腎病使用激素聯(lián)合CTX或AZA，除非有新月體IgA腎病且腎功能迅速惡化（2D）,,激素沖擊+免疫抑制劑：可用甲潑尼龍連續(xù)靜滴注3 d( 15 mg /kg/d ) ， 然后改為口服， CTX可每日口服， 或每月靜脈滴注0.5g /m2， 持續(xù)6 個月（紫癜腎時）；不推薦單獨用 MMF、CTX等免疫抑制劑 。,腎內(nèi)科實際：排除激素禁忌癥后，激素沖擊甲潑尼龍500mg隔日靜滴，用3天，沖擊當(dāng)天不需要口服激素，沖擊后第二天

15、開始維持；腎功能正常的CTX 50mg bid po，腎功能異常則50mg qd po。,甲潑尼龍靜脈沖擊注意副作用,惡心、嘔吐；高血壓；高血糖；感染；消化性潰瘍；高凝狀態(tài)……,Zheng等使用CTX聯(lián)合抗凝治療( 華法林 雙嘧達(dá)莫)治療IgAN 與一般支持治療比較腎臟結(jié)局并無改善；Pozzi等認(rèn)為，激素聯(lián)合CTX可用于治療嚴(yán)重 IgA N 特別是腎活檢提示存在較多新月體形成以及硬化者；Pozzi 等的RCT 結(jié)果認(rèn)

16、為激素聯(lián)用 AZA 較單純激素治療IgA N不能取得更多獲益，且有可能增加不良事件發(fā)生風(fēng)險 。,Zheng JP，et al．Lan-cet， 2008， 371( 9629) : 2013 － 2018． Pozzi C，et al．JAm Soc Nephrol， 2010， 21( 10) : 1783 － 1790．,陳喜生等報道了 39 例IgA N隨機分成兩組 治療組：MMF、纈沙坦及潑尼松， 對照組：潑尼松 經(jīng)治

17、療24 周后提示霉酚酸酯聯(lián)合纈沙坦及小劑量激素治療效果好， 復(fù)發(fā)率低， 不良反應(yīng)小 ；Samuels 等對免疫抑制劑( 包括激素) 治療 IgAN進(jìn)行系統(tǒng)評價認(rèn)為目前最佳方案尚不能肯定， MMF在 IgAN 患者中的療效尚存在爭議，不推薦在 IgAN 患者中常規(guī)使用 MMF。,陳喜生， 張麗． 嗎替麥考酚酯聯(lián)合纈沙坦治療 IgA 腎病的臨床研究［J］． 中國醫(yī)藥指南， 2010， 8( 20) : 53 － 54．Samuels

18、JA，et al．Cochrane Database Syst Rev， 2011， 16( 3) : D003962．,,從文獻(xiàn)看， 來氟米特的優(yōu)勢可能體現(xiàn)在難治性 IgA 腎病的治療上， 且多與激素聯(lián)用；聯(lián)用潑尼松和來氟米特與聯(lián)用潑尼松和霉酚酸酯（MMF）在腎病綜合征型 IgA 腎病的療效上無明顯差別；,Liu XW，et al. Int J Clin Pharmacol Ther， 2010， 48( 8) : 509 －

19、513．,,雷公藤多苷已經(jīng)廣泛用于治療IgA N， 主要與其抗炎 抑制免疫有關(guān) ；雷公藤多苷與小劑量激素聯(lián)合治療 IgA N， 能發(fā)揮多靶點效應(yīng)， 提高療效， 減輕副作用；雷公藤多苷可通過降低 IgA 腎病外周血 T 細(xì)胞的增值， 降低異常增高的血清 IgA 水平， 從而有效治療IgA 腎病的發(fā)生與發(fā)展 。,陳乃澤，羅月中. IgA腎病的中西醫(yī)治療新進(jìn)展[J].中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2013,14（4）：357-359.,,細(xì)胞毒

20、類環(huán)磷酰胺（CTX）硫唑嘌呤（AZA）,抑制代謝藥物麥考酚酸酯（MMF）來氟米特,CTX治療副作用,消化道反應(yīng)；肝功能損害；出血性膀胱炎（靜脈沖擊時）；骨髓抑制、粒細(xì)胞減少癥；脫發(fā)；不育風(fēng)險；發(fā)生惡性腫瘤的風(fēng)險。,MMF治療副作用,惡心、嘔吐、消化不良；腹瀉、腹痛；粒細(xì)胞減少；貧血；長期應(yīng)用：感染與腫瘤。,腎內(nèi)科實際,有激素聯(lián)合免疫抑制劑要求，已生育或?qū)ι裏o要求則選擇激素+CTX（價廉）；年輕，

21、對生育有要求，選擇MMF（昂貴）；用CTX后效果不佳或出現(xiàn)CTX相關(guān)不良反應(yīng)（肝毒性、骨髓抑制等），則改用MMF。,魚油,魚油的主要成份為二十碳五烯酸乙酯和二十二碳六烯酸乙酯,富含ω-3多不飽和脂肪酸(ω-3-PUFA)，有較強的調(diào)節(jié)血脂、 擴張血管及對抗血栓形成作用；早期報道提出魚油有益治療,但并沒有進(jìn)一步的臨床研究支持其作用；但目前魚油用于 IgA 腎病的治療尚有爭議 考慮魚油對心血管的有益作用， 可輔助給予 IgAN 患者

22、魚油治療。,抗血小板藥物,考慮到這類藥物潛在的出血風(fēng)險，故不建議給予IgAN 患者常規(guī)抗血小板藥物治療，建議腎綜時予抗血小板藥物；目前尚無強有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)肯定抗血小板藥物在延緩進(jìn)展性 IgAN 治療中的有效性； Taji 等進(jìn)行 Meta 分析研究認(rèn)為抗血小板藥物可能對減少 IgAN 的尿蛋白， 對維持中到重度的 IgAN 腎功能穩(wěn)定有益處；但同時應(yīng)用其他藥物， 抗血小板藥物的作用不能從中分離出來 ，故不建議給予 IgAN 常

23、規(guī)抗血小板藥物治療,Taji Y， et al. Clin Exp Nephrol， 2006，10( 4) : 268 － 273．,腎內(nèi)科實際：雙嘧達(dá)莫 25mg qid逐漸加至足量75mg qid，足量才有抗血小板聚集作用，如不能耐受則改用阿司匹林。,扁桃體切除,既往有研究表明扁桃體切除可能有助于減輕 IgAN 血尿 蛋白尿的急性發(fā)作， 但對腎功能是否具有保護(hù)作用尚存爭議 不建議在IgAN 患者中常規(guī)行扁桃體切除術(shù),,因此， K

24、DIGO不建議用魚油治療IgA腎?。?D）不建議用抗血小板藥治療IgA腎?。?C）不建議進(jìn)行扁桃體切除術(shù)治療IgA腎?。?C）,附：IgA 腎病伴高血壓,KDIGO 指南認(rèn)為蛋白尿 ＜ 1 g /d 時， IgAN 患者血壓應(yīng)控制在 ＜ 130 /80 mmHg; 蛋白尿 ＞ 1 g /d 時， 血壓應(yīng)控制在 ＜ 125 /75 mmHg ；目前推薦對于蛋白尿伴有高血壓的 IgAN 患者應(yīng)給予最大劑量的 RAS 阻斷藥， 以最大程

25、度地降低患者的蛋白尿，延緩腎臟疾病進(jìn)展； 若患者血壓不達(dá)標(biāo)， 可聯(lián)合使用其他降壓藥物， 如CCB（如左旋氨氯地平）、利尿劑（如呋塞米）等。,非典型 IgAN 的治療,KDIGO 建議：微小病變伴有腎小球IgA沉積對表現(xiàn)為腎病綜合征、病理學(xué)改變?yōu)槲⑿〔∽儼槟I小球IgA沉積的患者建議按微小病變進(jìn)行治療（2B）新月體型IgA腎病對IgA腎病伴快速進(jìn)展的新月體形成患者，建議按ANCA血管炎的治療，采用激素和CTX（2D）,,伴有肉眼血尿

26、的急性腎損傷對伴有肉眼血尿的急性腎損傷患者，在腎功能損傷開始后至少5d腎功能無改善者，應(yīng)進(jìn)行腎活組織檢查（未分等級）IgA腎病在肉眼血尿發(fā)作時進(jìn)行腎活檢顯示僅有急性腎小管壞死和小管內(nèi)紅細(xì)胞管型者，建議給予支持療法（2C）,小結(jié),對伴有蛋白尿（＞1g/d）的IgAN長期用RAS阻斷劑治療對經(jīng)合理支持療法（包括RAS阻斷劑和控制血壓）后蛋白尿仍持續(xù)≥1g/d、腎功能相對完好的患者給予6個月激素治療不建議激素用于Scr升高、明顯腎小球

27、硬化及腎小管間質(zhì)纖維化、腎小管萎縮的患者使用激素不建議對 GFR ＜ 30mL/min/1.73m2的 IgAN 給予免疫抑制治療激素聯(lián)合免疫抑制劑：活動病變，如新月體型IgAN,UpToDate 2013．,預(yù)后,IgAN少數(shù)（約4%）病變輕微，可自行緩解，長期隱匿， IgAN的病理不會自行消失大多數(shù)持續(xù)多年鏡下血尿和蛋白尿，呼吸道等感染后加重，血尿或蛋白尿遷延不已（不會轉(zhuǎn)陰）緩解：最好尿蛋白＜0.5g/d，蛋白尿＜0.3

28、g/d更佳進(jìn)展慢（CCr緩慢下降每年1-3ml/min），但如果起病使腎功不正常則進(jìn)展快,影響預(yù)后的因素,蛋白尿是決定IgAN預(yù)后的關(guān)鍵因素；腎小球硬化、 腎小管間質(zhì)纖維化、腎動脈及小動脈硬化，發(fā)病時年齡較大、持續(xù)蛋白尿、 高血壓、 腎功能進(jìn)行性減退均是IgA腎病預(yù)后不良因素。,綜上所述，IgAN是進(jìn)展性疾病，影響其預(yù)后的因素很多；臨床上應(yīng)綜合考慮患者的臨床表現(xiàn)、 病理改變、 實驗室檢查結(jié)果、 診斷及治療是否及時合理、 遺傳及