2015年歐洲感染學(xué)組和歐洲呼吸病學(xué)會(huì)慢性肺曲霉病管理指南中文

1、機(jī)密資料.僅限內(nèi)部學(xué)習(xí) Confidential Document Only for internal using,@ERSpublications ERS and ESCMID guideline for the management of chronic pulmonary aspergillosis released,Chronic pulmonary aspergillosis: rationale and c

2、linical guidelines for diagnosis and management,慢性肺曲霉病：診斷和疾病管理理論說明以及臨床指南,隨著CPA患者數(shù)量增加推動(dòng)了對(duì)疾病和診斷所需工具的認(rèn)識(shí)，抗真菌治療反應(yīng)的循證證據(jù)也逐漸清晰。以上因素促使歐洲臨床微生物和感染學(xué)會(huì)（ESCMID）聯(lián)合歐洲醫(yī)學(xué)真菌聯(lián)盟（ECMM）和歐洲呼吸病學(xué)會(huì)（ERS）共同制定了診斷和治療的臨床指南The number of CPA patients imp

3、roved the understanding and tools needed for diagnosis, clear evidence of antifungal responses in many patients led to both the European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID), in cooperation

4、with European Confederation of Medical Mycology, and the European Respiratory Society (ERS), to support the development of clinical guidelines for diagnosis and management.,,機(jī)密資料.僅限內(nèi)部學(xué)習(xí) Confidential Document Only for in

5、ternal using,CPA,,慢性肺曲霉病（CPA）：1842 – 至今,-----John Hughes Bennett 教授1是歷史上第一個(gè)報(bào)道曲霉病的醫(yī)師，1842年他發(fā)表的研究論文上描述了英國愛丁堡一例曲霉在肺組織中生長的致命狀態(tài)。,"On the parasitic vegetable structures found growing in living animals",1.Eur Respir J

6、. 2015 Dec 23. pii: ERJ-00583-2015.2. Dis Chest. 1959 Oct;36:442-3,“Treatment of pulmonary aspergillosis”,-----Kelmenson VA.教授2在Chest雜志上發(fā)表了一位61歲白人俄羅斯裔女性患者在1937年罹患肺結(jié)核病后于1957年5月患者病出現(xiàn)反復(fù)，通過引流胸水獲得煙曲霉培養(yǎng)陽性結(jié)果，并接受兩性霉素B治療。,1842,1

7、957,,,機(jī)密資料.僅限內(nèi)部學(xué)習(xí) Confidential Document Only for internal using,CPA,,慢性肺曲霉病（CPA）概念的演化1,1938,1959,1960,Deve F教授3第一次描述了曲霉球的影像學(xué)表現(xiàn)“擴(kuò)張支氣管內(nèi)巨大的真菌腫（mega-mycetome intra-bronchiectasique）”,J Med上4第一次將曲霉病歸為一類， 足分支菌?。╩ycetoma）類型被認(rèn)為

8、是皮下真菌感染,英國倫敦 Longbottom JL等人5通過曲霉抗體鑒定（曲霉沉淀素）并逐漸被作為影像學(xué)下發(fā)現(xiàn)真菌球的病原學(xué)確認(rèn),,,1980,80年代早期Gefter WB和Binder RE分別6-7引入了半侵襲性肺曲霉病（semi-invasive pulmonary aspergillosis）和慢性壞死性肺曲霉?。╟hronic necrotising pulmonary aspergillosis）,2003,隨后CID上

9、Denning DW10發(fā)表了關(guān)于慢性肺曲霉病的診斷標(biāo)準(zhǔn)和分類標(biāo)準(zhǔn)，其后Hope WW（2005）和Izumikawa K（2014）對(duì)定義進(jìn)行了改進(jìn)12-13,2008,2008年IDSA21更新的曲霉病指南推薦對(duì)單發(fā)曲霉球進(jìn)行手術(shù)治療，對(duì)慢性空洞性肺曲霉?。–CPA）進(jìn)行長期的藥物治療（伊曲康唑或伏立康唑）,機(jī)密資料.僅限內(nèi)部學(xué)習(xí) Confidential Document Only for internal using,CPA,

10、,慢性肺曲霉?。–PA）的診治規(guī)范現(xiàn)狀,“Otherwise no other clinical guidelines for CPA have been published.”,然而目前并沒有關(guān)于慢性肺曲霉病的臨床指南被制定和發(fā)表,機(jī)密資料.僅限內(nèi)部學(xué)習(xí) Confidential Document Only for internal using,CPA,,慢性肺曲霉?。–PA）的發(fā)病率和流行病現(xiàn)狀,17. Future Microb

11、iol 2011; 6: 1229–1232.18. Med Mycol 2013; 51: 361–37019. Eur Respir J 2013; 41: 621–626.,預(yù)計(jì)全球結(jié)節(jié)病的發(fā)病人數(shù)約為123.8萬人，結(jié)節(jié)病合并CPA的發(fā)病率為3-12%，預(yù)計(jì)全球發(fā)病人數(shù)為7.1萬人。19,預(yù)計(jì)全球 1.9億成人哮喘患者中有480萬罹患ABPA，約10%患者發(fā)生肺空腔，即41萬ABPA患者合并CPA. 18,按2007年WHO

12、統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)全球有770萬人罹患肺結(jié)核，其中繼發(fā)CPA患者人數(shù)約為37.2萬人。17,圖1：不同基礎(chǔ)疾病CPA全球發(fā)病人數(shù),TB繼發(fā)CPA,ABPA繼發(fā)CPA,結(jié)節(jié)病繼發(fā)CPA,,,,37.2萬,41.1萬,7.1萬,全球發(fā)病人數(shù)（Prevalence of underlying diseases）/萬人,10,20,30,40,,機(jī)密資料.僅限內(nèi)部學(xué)習(xí) Confidential Document Only for internal us

13、ing,CPA,,2015 ESCIMD 慢性肺曲霉病指南的修訂,專家委員會(huì),,檢索文獻(xiàn),to August 2014,關(guān)鍵詞：慢性肺曲霉病，慢性空洞肺曲霉病，慢性壞死性肺曲霉病，曲霉球Main keywords used were “chronic pulmonary aspergillosis”, “chronic cavitary pulmonary aspergillosis”, “chronic necrotizing p

14、ulmonary aspergillosis”, and “aspergilloma”.,,包含內(nèi)容,疾病定義Definition,診斷Diagnosis,治療Therapy,檢測Monitor,機(jī)密資料.僅限內(nèi)部學(xué)習(xí) Confidential Document Only for internal using,CPA,,推薦等級(jí)強(qiáng)度和循證等級(jí),,表1：推薦等級(jí)強(qiáng)度,等級(jí),定義,ABCD,ESCMID[EFISG],ECM

15、M和ERS 強(qiáng)烈 推薦應(yīng)用,ESCMID[EFISG],ECMM和ERS 中等 推薦應(yīng)用,ESCMID[EFISG],ECMM和ERS 臨界 推薦應(yīng)用,ESCMID[EFISG],ECMM和ERS 作為反指證推薦,ESCMID：歐洲臨床微生物和感染疾病學(xué)會(huì) EFISG：歐洲臨床微生物和感染疾病學(xué)會(huì)真菌感染研究小組 ECMM：歐洲醫(yī)學(xué)真菌聯(lián)盟 ER

16、S：歐洲呼吸病學(xué)會(huì),,表2：循證級(jí)別（QoE）質(zhì)量和循證來源,證據(jù)級(jí)別,定義,III r t h u aIII,證據(jù)來自>=1個(gè)設(shè)計(jì)恰當(dāng)?shù)碾S機(jī)對(duì)照研究；研究的初始目標(biāo)與指南推薦制定相一致證據(jù)來自>=1個(gè)設(shè)計(jì)良好的非隨機(jī)化臨床試驗(yàn)；來自列隊(duì)或病例對(duì)照分析研究（最 好來自>1個(gè)研究中心）,隨機(jī)對(duì)照研究的Meta分析和系統(tǒng)性回顧間接證據(jù)，如：來自不

17、同列隊(duì)患者的結(jié)果，或相似的免疫狀態(tài)條件對(duì)照組：回顧性對(duì)照非對(duì)照研究在國際論壇或會(huì)議中發(fā)表的摘要,證據(jù)來自以臨床經(jīng)驗(yàn)，描述性研究或?qū)＜椅瘑T會(huì)報(bào)告為依據(jù)的權(quán)威專家意見,機(jī)密資料.僅限內(nèi)部學(xué)習(xí) Confidential Document Only for internal using,CPA,,慢性肺曲霉病的定義,最常見的慢性肺曲霉病類型是慢性空洞型肺曲霉?。–CPA）。在未給予治療的情況下它可以逐漸進(jìn)展為慢性纖維化肺曲霉病（CFPA

18、）。不常見的慢性肺曲霉病表現(xiàn)為曲霉結(jié)節(jié)和單發(fā)曲霉球。所有這些類型均被發(fā)現(xiàn)在既往或進(jìn)行性肺疾病的非免疫抑制患者中。亞急性侵襲性肺曲霉?。韧Q為慢性壞死性肺曲霉?。┦且环N進(jìn)展相對(duì)快速的感染（<3個(gè)月），通常在中等免疫抑制患者中發(fā)生。23,機(jī)密資料.僅限內(nèi)部學(xué)習(xí) Confidential Document Only for internal using,CPA,,不同類型慢性肺曲霉?。–PA）的診斷標(biāo)準(zhǔn),,表3：不同類型慢性肺曲霉病

19、的診斷標(biāo)準(zhǔn),類型,定義,簡單型曲霉球（Simple aspergilloma）,發(fā)生在非免疫抑制患者中的包含真菌球的單發(fā)肺部空腔，血清和微生物證據(jù)指向曲霉菌。患者伴有輕微或無任何癥狀。在就診前至少3個(gè)月沒有任何影像學(xué)進(jìn)展。,慢性空洞型肺曲霉（CCPA）,單發(fā)或多發(fā)肺部空腔（伴隨薄壁或厚壁空腔）可能包含一個(gè)或多個(gè)曲霉球或不規(guī)則的內(nèi)容物。血清和微生物證據(jù)指向曲霉菌?；颊甙橛忻黠@的肺部癥狀和全身癥狀，以及在此之上就診前至少3個(gè)月的影像學(xué)進(jìn)

20、展（新發(fā)的空腔，空腔壁周圍的滲出增加或纖維化的增加）,慢性纖維化肺曲霉（CFPA）,至少2個(gè)肺葉嚴(yán)重的纖維化肺結(jié)構(gòu)破壞并伴有由于慢性空洞型肺曲霉病導(dǎo)致的肺功能丟失；單個(gè)肺葉嚴(yán)重的纖維化肺結(jié)構(gòu)破壞伴有空腔，該空腔單純由慢性空洞型肺曲霉病對(duì)該肺葉的影響造成。通常這種纖維化表現(xiàn)為實(shí)變，但是大空腔周圍伴有纖維化同樣可見。,曲霉結(jié)節(jié)（Aspergillus nodule）,單個(gè)或多個(gè)結(jié)節(jié)（可以空腔化或不空腔化）是慢性肺曲霉病不常見的類型。它們

21、容易和肺部的結(jié)核球，腫瘤，球孢子病和其他診斷相混淆。曲霉結(jié)節(jié)只能通過組織學(xué)進(jìn)行診斷。不表現(xiàn)為組織侵襲，盡管常發(fā)生壞死。,亞急性侵襲性曲霉病（SAIA）,侵襲性曲霉病，常見于輕度免疫抑制患者，發(fā)病時(shí)間超過1-3周。伴有多樣的影像學(xué)特點(diǎn)包含空腔，結(jié)節(jié)，進(jìn)行性實(shí)變伴有“膿腫形成”。活檢顯示菌絲侵襲肺組織，同時(shí)微生物檢測反應(yīng)侵襲性曲霉病，血液標(biāo)本（呼吸道液體）表現(xiàn)為曲霉半乳甘露聚糖抗原顯著陽性。,CCPA：慢性空洞型肺曲霉病

22、 CFPA：慢性纖維化肺曲霉病 SAIA：亞急性侵襲性曲霉病/慢性壞死性肺曲霉病/半侵襲性肺曲霉病,機(jī)密資料.僅限內(nèi)部學(xué)習(xí) Confidential Document Only for internal using,CPA,,不同類型慢性肺曲霉?。–PA）的 重疊,,,,,,單發(fā)/簡單型曲霉球,曲霉結(jié)節(jié),亞急性侵襲性曲霉病或慢性壞死性肺曲霉病,慢性空洞性肺曲霉病,慢性纖維化肺曲霉病,需要注

23、意的是重疊常見,圖1：不同類型慢性肺曲霉病說明示意圖,,,,,,機(jī)密資料.僅限內(nèi)部學(xué)習(xí) Confidential Document Only for internal using,CPA,,曲霉球和單發(fā)（簡單）肺曲霉球,簡單肺曲霉球,SAIA,CFPA,CCPA,曲霉球形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為真菌球，絕大多數(shù)由真菌菌絲和細(xì)胞外基質(zhì)組成，是慢性肺曲霉病最特征性的影像特點(diǎn)。通常在胸部CT下于肺組織或胸膜空腔或擴(kuò)張支氣管中可見。曲霉球可見于除曲霉結(jié)節(jié)之

24、外所有類型的慢性肺曲霉病，是疾病后期的表現(xiàn)，是由空腔內(nèi)表面生長真菌塌陷入空腔內(nèi)所形成的。真菌球由其他任一真菌形成也非常常見。在侵襲性肺曲霉病中“空氣征”同樣被關(guān)注，空腔內(nèi)的可見的內(nèi)容物是包含曲霉菌（或其他真菌）的肺梗阻。后者最好的表述是“真菌性肺壞死物”，常見于免疫抑制患者中。曲霉球是CPA的重要特征，但需要其他附加信息進(jìn)行疾病歸類和治療決策。,單發(fā)（簡單）肺曲霉球單發(fā)肺曲霉球是在單一空腔內(nèi)的單個(gè)曲霉球。就診前數(shù)月內(nèi)無任何進(jìn)展，該類型

25、非常少見。患者伴有肺部或全身癥狀以及血清或微生物證據(jù)證明是曲霉菌所致。,圖片2,機(jī)密資料.僅限內(nèi)部學(xué)習(xí) Confidential Document Only for internal using,CPA,,慢性空洞型肺曲霉?。–CPA）,慢性空洞型肺曲霉病之前也被稱為復(fù)雜型曲霉球，通常表現(xiàn)為多發(fā)的空腔（包含或不包含曲霉球）?；颊甙橛蟹尾炕蛉戆Y狀，就診前病灶存在至少3個(gè)月，并伴有炎性介質(zhì)的增加。10 在未接受治療的情況下，數(shù)年后這些空

26、洞可以進(jìn)展擴(kuò)大并融合，逐步發(fā)展成為空腔周圍浸潤或胸膜穿孔。空腔內(nèi)的曲霉球可以出現(xiàn)或消失。需要借助曲霉特異性血清學(xué)或微生物學(xué)證據(jù)作為CCPA的診斷。,機(jī)密資料.僅限內(nèi)部學(xué)習(xí) Confidential Document Only for internal using,CPA,,如圖3，所示慢性空洞性肺曲霉病在2007年（a）-2012年（b）顯著進(jìn)展?；颊?007年（如，1990年）之前的影像圖片顯示“上肺葉纖維化”，沒有確定的診斷。兩張

27、胸片中都可見左側(cè)巨大空腔伴有胸膜增厚,2012年患者的胸片中新發(fā)小空腔以及左上肺的萎縮。右側(cè)顯示局部新發(fā)一個(gè)巨大的空腔并伴有一些胸膜增厚。兩張CT都沒有出現(xiàn)空腔內(nèi)包含真菌球,機(jī)密資料.僅限內(nèi)部學(xué)習(xí) Confidential Document Only for internal using,CPA,,如圖4，所示慢性空洞性肺曲霉病患者的軸向位肺窗（a）和右上葉的縱隔窗（b）影像學(xué)表現(xiàn)。多發(fā)空腔，最大的空腔內(nèi)伴有真菌球附在壁上。空腔壁無法

28、分辨是胸膜增厚還是毗鄰肺泡的實(shí)變。高衰減區(qū)域顯示胸膜外肥大（白色箭頭所指）。 *區(qū)域：為陳舊性食道，請(qǐng)勿誤認(rèn)為是空洞。,機(jī)密資料.僅限內(nèi)部學(xué)習(xí) Confidential Document Only for internal using,CPA,,慢性纖維化肺曲霉?。–FPA）,慢性纖維化肺曲霉病通常是未治療下慢性空洞型肺曲霉病的結(jié)局。如圖顯示的是至少兩個(gè)肺葉由于嚴(yán)重的纖維化導(dǎo)致的纖維性結(jié)構(gòu)破壞并伴有慢性空洞型肺曲霉病，導(dǎo)致主要肺功能的

29、丟失。通常纖維化是以實(shí)變的表現(xiàn)出現(xiàn)，但也見大（?。┛涨恢車h(huán)繞的纖維化病變。需要借助曲霉特異的血清學(xué)或微生物學(xué)證據(jù)作為診斷依據(jù)?？赡艹霈F(xiàn)單個(gè)或多個(gè)曲霉球。4,如圖5所示是慢性纖維化肺曲霉病合并慢性空洞型肺曲霉病，繼發(fā)于結(jié)核病?；颊甙橛休p度的慢性阻塞性肺疾?。–ODP）。在1998年2月當(dāng)患者左上肺葉出現(xiàn)液平時(shí)至1999年5月左半側(cè)胸逐漸演變?yōu)橥耆煌该?。左肺多肺葉切除活檢提示慢性炎癥，但沒有肉芽腫或真菌菌絲發(fā)現(xiàn),機(jī)密資料.僅限內(nèi)部學(xué)習(xí)

30、 Confidential Document Only for internal using,CPA,,曲霉結(jié)節(jié)（Aspergillus nodule）,單個(gè)或多個(gè)結(jié)節(jié)（<3cm）（不出現(xiàn)空腔化）是慢性肺曲霉病少見的表現(xiàn)。（如圖6）。它容易和肺癌，轉(zhuǎn)移癌，隱球菌結(jié)節(jié)，球孢子菌病或其他少見病原體相混淆。只能通過組織病理進(jìn)行確認(rèn)診斷。有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的患者這種結(jié)節(jié)可能是單純的風(fēng)濕性結(jié)節(jié)或包含曲霉菌。盡管壞死常見但無法證明組織侵襲的存在

31、。有時(shí)出現(xiàn)的直徑大于3厘米的病灶可伴有一個(gè)壞死中心。文獻(xiàn)中缺乏對(duì)該疾病的理想描述，最好的描述是“由曲霉菌所致的腫塊樣病變”,如圖6，連續(xù)的肺窗內(nèi)的軸向位影像顯示曲霉結(jié)節(jié)，具有不均一的大小和不規(guī)則邊界?；颊哧惻f性的支氣管擴(kuò)張和中葉的小葉中心性擴(kuò)張內(nèi)出現(xiàn)邊界厚度不均的空腔，空腔內(nèi)有真菌球填充。,機(jī)密資料.僅限內(nèi)部學(xué)習(xí) Confidential Document Only for internal using,CPA,,亞急性侵襲性曲霉病（

32、SAIA）,亞急性侵襲性曲霉?。⊿AIA）之前被歸類為慢性壞死性或半侵襲性肺曲霉病。SAIA發(fā)生在輕度免疫抑制或極度虛弱患者中。SAIA與CCPA具有相似的臨床和影像學(xué)癥狀（如圖7和8）但進(jìn)展更為快速。7 SAIA典型的患者群為：糖尿病，人工營養(yǎng)，酒精中毒，高齡，慢性阻塞性肺疾病，結(jié)締組織病，放射性治療，非結(jié)核分枝桿（NTM）感染或HIV感染。24-27 患者更可能在血清中檢測出曲霉抗原。28 如果進(jìn)行活檢可以發(fā)現(xiàn)菌絲侵入肺實(shí)質(zhì)。,機(jī)密

33、資料.僅限內(nèi)部學(xué)習(xí) Confidential Document Only for internal using,CPA,,亞急性侵襲性曲霉?。⊿AIA）,如圖7，所示是一個(gè)基礎(chǔ)疾病為干細(xì)胞癌接受索拉菲尼（對(duì)T-細(xì)胞具有免疫抑制作用的多重酪胺酸和Raf激酶抑制劑）。圖片a： 胸部影像顯示右上肺葉一個(gè)巨大的空腔病灶，該病灶是在接受索拉菲尼治療期間超過6周多重癥狀下逐漸形成的。該患者干細(xì)胞癌無法切除。 圖片b：CT掃描顯示在幾乎正常肺部背

34、景下兩個(gè)中等壁厚外側(cè)邊界不規(guī)則的空腔病灶，空腔內(nèi)有一些內(nèi)容物。L-左側(cè)，R-右側(cè)。,機(jī)密資料.僅限內(nèi)部學(xué)習(xí) Confidential Document Only for internal using,CPA,,亞急性侵襲性曲霉?。⊿AIA）,如圖8，所示 在一位之前有堪薩斯分枝桿菌感染病史和吸煙史的慢性空洞性肺曲霉病患者，伴有營養(yǎng)不良和肝硬化。由于抗動(dòng)脈血栓治療數(shù)次爆發(fā)嚴(yán)重的咳血，該患者同時(shí)接受長療程的伏立康唑治療。 a,b圖為軸向

35、位，c，d 圖為冠狀位（b d為縱隔窗，a c為肺窗）?？梢姷湫偷碾p側(cè)真菌球（*），左側(cè)空腔幾乎被完全填充。需要注意的是左側(cè)真菌球內(nèi)有小的空泡（c，d），右側(cè)壁厚不規(guī)則的空腔（a）內(nèi)壁表面再次出現(xiàn)曲霉菌的生長。曲霉球與增強(qiáng)的胸膜增厚（白色箭頭所指）和肺泡實(shí)變（三角所指）相比呈現(xiàn)高衰減。注意（細(xì)箭頭所指的）肥大的全身動(dòng)脈。圖片成像來自于A.Khalil(Tenon Hospital, Paris, France; personal co

36、mmunication).,機(jī)密資料.僅限內(nèi)部學(xué)習(xí) Confidential Document Only for internal using,CPA,,診斷標(biāo)準(zhǔn),診斷為慢性肺曲霉病需要結(jié)合以下特征：1：持續(xù)出現(xiàn)的胸部影像（優(yōu)選CT）2：曲霉菌感染的直接證據(jù)或?qū)η咕拿庖邔W(xué)反應(yīng)，同時(shí)排除其他可能診斷（見以下部分）。3：按慣例疾病需要存在至少3個(gè)月，從然病程是通過基于臨床癥狀或影像學(xué)病變進(jìn)展推斷而來?；颊咄ǔ２淮嬖诘湫偷拿庖?/p>

37、抑制，如HIV感染，腫瘤化療或免疫抑制治療。一小部分患者具有一定程度的免疫抑制，我們建議將10mg強(qiáng)的松（或等效劑量糖皮質(zhì)激素）作為臨床管理的折點(diǎn)。如果不給予抗真菌治療，間歇性的高程度免疫抑制可能加速CPA的進(jìn)展。,如果已經(jīng)觀察到真菌球，后續(xù)可能需要曲霉特異性IgG或曲霉沉淀素任一陽性作為確認(rèn)。>90%的病例中能夠通過此檢測獲得陽性結(jié)果。如果抗體檢測為陰性，則需要其他曲霉菌感染的證據(jù)?；颊甙l(fā)病時(shí)可能同時(shí)具有CPA和其他感染。,機(jī)密

38、資料.僅限內(nèi)部學(xué)習(xí) Confidential Document Only for internal using,CPA,,診斷標(biāo)準(zhǔn),如果患者罹患CPA有單個(gè)或多個(gè)空腔并存，同時(shí)排除其他診斷（參考后文）。則以下任意診斷可用于診斷確認(rèn)：1：曲霉特異性IgG或曲霉沉淀素2：曲霉特異性抗原強(qiáng)陽性3：呼吸道液DNA檢測陽性4：手術(shù)或分割活檢發(fā)現(xiàn)顯微鏡下曲霉菌絲或空腔內(nèi)曲霉生長**如果活檢顯微鏡下發(fā)現(xiàn)真菌菌絲侵入肺實(shí)質(zhì)，該患者應(yīng)診斷為

39、侵襲性或亞急性侵襲性曲霉病。呼吸道標(biāo)本發(fā)現(xiàn)包含曲霉菌菌絲和（或）伴有生長的曲霉，伴（不伴）曲霉PCR陽性可支持患者的診斷，但單獨(dú)用于確認(rèn)CPA的診斷尚不充分，因?yàn)榇罅康钠渌膊顟B(tài)能夠在氣道中產(chǎn)生曲霉。,機(jī)密資料.僅限內(nèi)部學(xué)習(xí) Confidential Document Only for internal using,CPA,,診斷標(biāo)準(zhǔn)：,亞急性侵襲性曲霉?。⊿AIA）的診斷建立在免疫抑制（極度疲勞患者）中發(fā)生的病程較急性侵襲性曲霉病

40、病程進(jìn)展更慢的IA（1-3個(gè)月的病程）。這類患者通常是可以通過血清的曲霉抗體和抗原檢測鑒定的。通過可見的菌絲對(duì)肺實(shí)質(zhì)侵襲獲得病理確認(rèn)?；诘乩砦恢煤吐眯薪?jīng)歷有三種真菌疾病的臨床表現(xiàn)與CPA是相似的：慢性空洞型肺組織胞漿菌病，副球孢子菌病，球孢子菌病?？贵w/抗原檢測和氣道分泌物的培養(yǎng)可用于病原菌之間的區(qū)分。分枝桿菌感染是常見的與慢性肺曲霉病相鑒別的疾病。同時(shí)結(jié)核分枝桿菌（TB）和非結(jié)核分枝桿菌（NTM）感染同樣可以繼發(fā)或者并發(fā)慢性

41、肺曲霉病。肺部標(biāo)本涂片，分枝桿菌核酸擴(kuò)增和培養(yǎng)是進(jìn)行慢性肺曲霉?。〝M診）鑒別診斷的組成部分。獲得分枝桿菌的診斷不能排除慢性肺曲霉病。其它的鑒別診斷包括壞死性肺癌，肺浸潤，血管炎性和風(fēng)濕性結(jié)節(jié)。類似于CPA其他常見的細(xì)菌感染同樣能夠出現(xiàn)持續(xù)的空腔，如：肺炎鏈球菌，流感嗜血桿菌和葡萄球菌，假單胞菌和厭氧菌。所有這些感染都需要治療，但不要忽視慢性肺曲霉病的診斷。,機(jī)密資料.僅限內(nèi)部學(xué)習(xí) Confidential Document Onl

42、y for internal using,CPA,,氣道標(biāo)本相關(guān)檢測,,表4：非免疫抑制患者空腔和肺部結(jié)節(jié)浸潤表現(xiàn)下的氣道標(biāo)本關(guān)鍵檢測,檢測,推薦強(qiáng)度,菌絲直接鏡檢#,真菌培養(yǎng)（痰培養(yǎng)或肺泡灌洗液）$,組織標(biāo)本,真菌培養(yǎng)（經(jīng)胸廓吸引物）,BAL：肺泡灌洗液； #: 鏡檢陽性是感染的強(qiáng)指證；$:細(xì)菌平板培養(yǎng)的敏感性低于真菌平板培養(yǎng)； *：PCR的敏感性高于培養(yǎng),證據(jù)等級(jí),曲霉PCR（氣道分泌物）*,細(xì)菌培養(yǎng)（痰液或肺泡灌洗液）,A

43、AABCC,IIIIIIIIIIIIIt,機(jī)密資料.僅限內(nèi)部學(xué)習(xí) Confidential Document Only for internal using,CPA,,呼吸道標(biāo)本對(duì)于慢性肺曲霉病的診斷價(jià)值,呼吸道標(biāo)本的組織學(xué)，鏡檢，培養(yǎng)和PCR在慢性肺曲霉病中的診斷,因?yàn)樽匀唤缰袩o所不在的真菌和真菌所產(chǎn)生的不同病理學(xué)改變，在痰液中發(fā)現(xiàn)煙曲霉表現(xiàn)不作為診斷依據(jù)。然而相較于定植，在氣管鏡下獲取的煙曲霉表現(xiàn)更為常見29并且

44、與感染相一致（包括慢性肺曲霉?。?。痰和纖支鏡下氣道標(biāo)本的鏡檢能夠揭示真菌感染，但目前尚沒有系統(tǒng)性的研究。（SoR A and QoE III） （表4）。發(fā)表的系列研究中培養(yǎng)的陽性率為56-81%（SoR A and QoE II）10,30,31 在特殊的真菌培養(yǎng)基中氣道標(biāo)本培養(yǎng)的生長率高于細(xì)菌培養(yǎng)平板。32 在變態(tài)反應(yīng)性肺曲霉病患者中多標(biāo)本的培養(yǎng)能夠增加生長率，對(duì)于其他類型的曲霉病也是如此。33-34 氣道痰標(biāo)本常規(guī)的酵母菌分離流

45、程低估了曲霉菌氣道侵襲感染的可能；分離唾液后的痰栓并接種150mg部分于土豆葡萄糖培養(yǎng)基上能夠增加生長率。35 大量未稀釋的痰液培養(yǎng)生長率高于英國健康保護(hù)組織標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)流程。36 抗真菌治療過程中的培養(yǎng)陽性預(yù)示唑類耐藥的可能。37,分子診斷方法，如PCR，的敏感性高于培養(yǎng)（SoR C and QoE II）。17 感染和高真菌負(fù)荷的患者通常信號(hào)強(qiáng)度是強(qiáng)的。在抗真菌治療過程中檢測出強(qiáng)PCR信號(hào)多數(shù)關(guān)聯(lián)抗真菌耐藥。同時(shí)在技術(shù)層面上能夠直接診斷

46、關(guān)鍵的耐藥突變。17,活檢和病灶切除能夠?qū)喖毙郧忠u性曲霉?。⊿AIA）和慢性空洞型肺曲霉?。–CPA）加以區(qū)分。并判斷組織對(duì)于曲霉菌感染的反應(yīng)（SoR B and QoE II）。（表5） 在切除的填充型及閉塞型空腔內(nèi)可以發(fā)現(xiàn)具有分格菌絲并伴有慢性炎癥反應(yīng)的表現(xiàn)。偶爾也表現(xiàn)為周圍纖維化或混合炎性滲出的肉芽腫。相反的是亞急性侵襲性曲霉病的病理表現(xiàn)為菌絲侵入肺實(shí)質(zhì)并伴有急性炎性反應(yīng)或組織壞死反應(yīng)。10,12,29,40,41,機(jī)密資料.

47、僅限內(nèi)部學(xué)習(xí) Confidential Document Only for internal using,CPA,,慢性肺曲霉病的抗原和抗體檢測,,表5：慢性肺曲霉病抗原檢測貢獻(xiàn),人群,SoR,空腔或結(jié)節(jié),SoR：推薦強(qiáng)度 ； QoE：循證等級(jí) ； BAL：肺泡灌洗液,備注,目的,措施,QoE,Ref.,非免疫抑制患者肺部滲出,診斷和排除慢性肺曲霉病,BAL 抗原,B,II,[38],抗原檢測涉及灌洗液和血清，但不包含痰液,血

48、清 抗原,C,II,[28，38，39],痰液 抗原,無數(shù)據(jù),,表6：慢性肺曲霉病抗體檢測貢獻(xiàn),人群,SoR,空腔或結(jié)節(jié),備注,目的,措施,QoE,Ref.,非免疫抑制患者肺部滲出,診斷和排除慢性肺曲霉病,曲霉抗體IgG,A,II,[42，43，44],IgG和曲霉沉淀素檢測的標(biāo)準(zhǔn)化已經(jīng)完成,曲霉沉淀素,A,II,[29，43，45-47],曲霉抗體IgM,D,III,[48],曲霉抗體IgA,D,III,[49，50],曲霉抗體IgE

49、,B,II,[10，51],在哮喘，ABPA或囊性纖維化患者中措施,SoR：推薦強(qiáng)度 ； QoE：循證等級(jí) ； BAL：肺泡灌洗液,多數(shù)處于產(chǎn)品驗(yàn)證中，缺乏有效性確認(rèn)；無法確定敏感性是最大的問題,缺乏數(shù)據(jù),CCPA?？蓹z測陽性，無論何種基礎(chǔ)狀態(tài)伴隨總IgE升高,機(jī)密資料.僅限內(nèi)部學(xué)習(xí) Confidential Document Only for internal using,CPA,,慢性肺曲霉病的抗原和抗體檢測,半乳甘露

50、聚糖抗原檢測對(duì)慢性肺曲霉病診斷的貢獻(xiàn),（當(dāng)取折點(diǎn)為0.4的時(shí)候）肺泡灌洗液半乳甘露聚糖曲霉特異性抗原檢測的敏感率和特異性約為77.2%和77.0%；血清學(xué)的GM抗原檢測在取0.7為折點(diǎn)時(shí)對(duì)慢性肺曲霉病診斷的敏感性和陽性率是66.7%和63.5%。38 在另一個(gè)研究中，在折點(diǎn)>0.5時(shí)肺泡灌洗液的GM抗原檢測敏感性和特異性為85.7%和76.3%。28 近期的一個(gè)研究血清GM的敏感性僅為23%。因此BAL（SoR B, QoE II

51、）GM應(yīng)該被用于慢性肺曲霉病的診斷而非血清（SoR C and QoE III）GM。39,機(jī)密資料.僅限內(nèi)部學(xué)習(xí) Confidential Document Only for internal using,CPA,,慢性肺曲霉病的抗原和抗體檢測,慢性肺曲霉病的抗體檢測,曲霉特異性抗體檢測是慢性肺曲霉病的一個(gè)關(guān)鍵診斷特點(diǎn)（如：表6）。感染患者和定植患者可以通過曲霉特異性抗體的不同表現(xiàn)加以區(qū)分，診斷感染的陽性預(yù)測值（PPV）為100%。

52、29 除了一些血清方法處于產(chǎn)品研發(fā)中，大量的商業(yè)化試劑盒可供臨床使用，通常曲霉沉淀素鑒定是通過免疫擴(kuò)散（immunodiffusion）和免疫電泳計(jì)數(shù)（counter-immunoelectrophoresis）的方法進(jìn)行鑒定的。5,29,42,43,45-47,52-54 有三篇研究比較了不同血清試劑盒對(duì)血清曲霉抗體IgG，在慢性肺曲霉病診斷的表現(xiàn)方面沒有獲得明確的結(jié)論。42-44 不同的可變因素存在可以導(dǎo)致敏感性，特異性和協(xié)同性的顯

53、著差異。同時(shí)產(chǎn)品開發(fā)需要建立在特定的患者列隊(duì)中。一些其他真菌的交叉作用可能影響一些檢測的結(jié)果，如：組織胞漿菌和球孢子菌屬等。但目前相關(guān)研究和對(duì)該問題的關(guān)注在歐洲尚比較缺乏。所有患者懷疑慢性或亞急性侵襲性曲霉病需要接受煙曲霉特異性抗體IgG或曲霉沉淀素（SoR A and QoE II）檢測。會(huì)發(fā)生假陰性的結(jié)果。如果臨床高度懷疑，考慮給予煙曲霉特異性抗體IgE檢測（尤其是在哮喘囊性纖維化患者中）(SoR B and QoE II)和其

54、他替代IgG檢測(SoR A and QoE II)。10,51同時(shí)考慮給予其他實(shí)現(xiàn)曲霉診斷的方法（痰培養(yǎng)和PCR，曲霉抗原，經(jīng)皮活檢/抽吸等）。煙曲霉特異性抗體IgG檢測在擬診曲霉結(jié)節(jié)患者中的價(jià)值尚未文獻(xiàn)中獲得闡明。在低丙種球蛋白血癥和一些其他情況的慢性肺曲霉病患者中可能存在選擇性的煙曲霉特異性抗體IgG再生功能障礙。這些患者中的一部分可能同時(shí)存在肺炎鏈球菌和嗜血桿菌功能性抗體水平的低下。少數(shù)的慢性肺曲霉病是由于非煙曲霉導(dǎo)致的，類

55、似的臨床表現(xiàn)可以在慢性空洞型肺組織胞漿菌，球孢子菌病和賽多孢子菌病患者中發(fā)現(xiàn)。煙曲霉抗體IgA49,50和IgM48 的數(shù)據(jù)缺乏價(jià)值，因此不作為推薦。（SoR D and QoE III）盡管在那些伴有曲霉球的患者中抗體滴度值通常較高，抗體滴度值與疾病的程度和嚴(yán)重程度無關(guān)。5 抗體滴度值通常隨著治療成功緩慢下降，但除非持續(xù)數(shù)年的治療否則抗體仍然可測得?？贵w滴度值急速的上升通常是治療無效或復(fù)發(fā)的征兆，但在啟動(dòng)治療方案調(diào)整前應(yīng)該重復(fù)試驗(yàn)

56、以避免實(shí)驗(yàn)室誤差。,機(jī)密資料.僅限內(nèi)部學(xué)習(xí) Confidential Document Only for internal using,CPA,,慢性肺曲霉病的影像學(xué)診斷,,表7：慢性肺曲霉病的影像學(xué)診斷以及隨訪,人群,SoR,任何特征的空腔，真菌球，胸膜增厚以及/或 上肺葉纖維化,備注,目的,措施,QoE,Ref.,提高意識(shí)對(duì)慢性肺曲霉病的懷疑,影像學(xué)報(bào)告必須提及疑似慢性肺曲霉病,A,II,[10，11，24，25，40，55，56

57、],慢性肺曲霉病常誤診數(shù)年且患者未獲得及時(shí)治療；需要通過微生物手段進(jìn)行確認(rèn),CT 掃描,A,II,[55],血管造影的高分辨CT,胸部影像疑似慢性肺曲霉病,診斷和排除慢性肺曲霉病,PET,D,III,[57，58],專家的影像提示,CT [低劑量],B,III,[15，55],通常需要將射線暴露降低到最小化，尤其是復(fù)合CT掃描,治療起始和終止的影像學(xué)隨訪,胸片,B,III,在第3或6個(gè)月或狀態(tài)變化的情況下啟動(dòng)隨訪,A,II,[15，59

58、],SoR：推薦強(qiáng)度 ； QoE：循證等級(jí) ； PET：正電子成像術(shù),機(jī)密資料.僅限內(nèi)部學(xué)習(xí) Confidential Document Only for internal using,CPA,,影像技術(shù)方面,肺部影像仍然是懷疑和診斷慢性肺曲霉病的最初表現(xiàn)方式（如表7）。胸部CT同時(shí)還能提供更多附加價(jià)值，它可以提供更好的定義和定位病變部位，分布和程度。在治療前至少在基線CT掃描中要給予造影劑注射。血管造影對(duì)評(píng)價(jià)新發(fā)的出血和疑似

59、治療失敗的案例可能同樣具有價(jià)值。（SoR B and QoE II）CT的多層面容積重建技術(shù)可以幫助將不同層厚度層面的源創(chuàng)建成肺部圖像。正電子成像技術(shù)（以下簡稱 PET）對(duì)CPA診斷沒有應(yīng)用價(jià)值，曲霉病是非惡性腫瘤因素之外導(dǎo)致PET陽性的原因之一。（SoR D and QoE III）。57,60非侵襲性肺曲霉病中等速代謝暈輪征型和等速代謝結(jié)節(jié)型的(F-FDG) PET/CT描述均出現(xiàn)過。58,機(jī)密資料.僅限內(nèi)部學(xué)習(xí) Confid

60、ential Document Only for internal using,CPA,,影像發(fā)現(xiàn)-曲霉球,慢性肺曲霉病影像特點(diǎn)是肺部基礎(chǔ)疾病和繼發(fā)曲霉菌感染的結(jié)果，反映的是慢性炎癥和對(duì)曲霉菌的免疫應(yīng)答。61 慢性肺曲霉病通常是在支氣管-肺之前存在的空洞（少見于胸模空腔）逐漸演化而來，但同樣可以直接由新發(fā)的空腔或結(jié)節(jié)導(dǎo)致（肺泡實(shí)變少見）?；颊呖梢员憩F(xiàn)為多重基礎(chǔ)狀態(tài)（疾?。?。62 結(jié)核分枝桿菌感染，非結(jié)核分枝桿菌感染和ABPA仍然是發(fā)生慢

61、性肺曲霉病的主要危險(xiǎn)因素，伴有COPD/氣胸/肺癌治療也是常見相關(guān)因素。26,62 囊性纖維化結(jié)節(jié)病19，強(qiáng)直性脊柱炎（AS），塵肺病63，矽肺病64-65大面積進(jìn)展性纖維化同樣可以受此疾病的影響。40,55,66-69 繼發(fā)曲霉菌感染可由從肺部空洞（單發(fā)曲霉球）內(nèi)出現(xiàn)真菌球到與進(jìn)展的結(jié)構(gòu)破壞性空腔性疾病相關(guān)的復(fù)雜近胸膜實(shí)質(zhì)（pleuroparenchymal）表現(xiàn)。61 慢性肺曲霉病的標(biāo)志性特點(diǎn)是在診斷為慢性肺疾病的部位出現(xiàn)新發(fā)或擴(kuò)大

62、的空腔，伴或不伴腔內(nèi)真菌球的形成。通常伴有胸膜增厚，明顯的肺實(shí)質(zhì)結(jié)構(gòu)破壞以及纖維化。可以看見曲霉膿胸的出現(xiàn)。11 伴隨著支氣管或非支氣管動(dòng)脈的擴(kuò)大以及（發(fā)生率較低的）假動(dòng)脈瘤導(dǎo)致的致命性出血。,機(jī)密資料.僅限內(nèi)部學(xué)習(xí) Confidential Document Only for internal using,CPA,,影像發(fā)現(xiàn)-曲霉球（2）,在曲霉球形成之前通常會(huì)在空腔內(nèi)表面出現(xiàn)一個(gè)真菌生長的墊（簇）狀物，伴隨著典型的崎嶇和不規(guī)則的空

63、腔內(nèi)壁出現(xiàn)。（如圖9） 曲霉球通常是來自于肺部空腔或擴(kuò)張支氣管內(nèi)表面感染后繼發(fā)的定植演變而來。56,61 曲霉球是慢性肺曲霉病的晚期表現(xiàn)。26 典型的曲霉球表現(xiàn)為上肺葉，實(shí)性的，圓形或橢圓形腔內(nèi)團(tuán)塊。部分曲霉球周圍會(huì)有一個(gè)空氣的星月形（空氣新月征）。隨著體位的變動(dòng)腔內(nèi)團(tuán)塊狀物可以移動(dòng)（如圖10）。40,56,67 曲霉球同樣可以表現(xiàn)為固定不可移動(dòng)的不規(guī)則絮狀物填滿空腔并包含空氣?？涨粌?nèi)壁表面生長產(chǎn)生的真菌簇從內(nèi)壁表面分離后可形成粗燥的，

64、不規(guī)則的，包含空隙的網(wǎng)狀物（如圖9），并聚合成為真菌球。56 真菌球內(nèi)可看見密度增高的鈣化點(diǎn)，以高密度結(jié)節(jié)或廣泛分布的形式出現(xiàn)在曲霉球中。64,56,70 真菌球在注射造影劑后并不增強(qiáng)。71 經(jīng)常可發(fā)現(xiàn)毗鄰胸膜。67 曲霉球分類為“單純型”和“復(fù)雜型”，后者等同于慢性空洞型曲霉球（CCPA）。曲霉球可以并存于任何基礎(chǔ)狀態(tài)。67 一些疾病與曲霉球存在一定混淆，包括壞死性肺癌。72,如圖9，所示之前左上肺葉切除患者，伴隨不規(guī)則邊界的空腔，曲

65、霉球表現(xiàn)為粗燥的，不規(guī)則的，包含空隙的網(wǎng)狀物。注意CT 掃描 topgram處可見明顯空腔邊界尖銳的胸膜增厚。b）左上肺葉軸向位肺窗,機(jī)密資料.僅限內(nèi)部學(xué)習(xí) Confidential Document Only for internal using,CPA,,影像發(fā)現(xiàn)-曲霉球（3）,如圖10，所示曲霉球在慢性空洞型肺曲霉病中。軸向位肺窗（a）和縱隔窗（b）。真菌球以實(shí)性橢圓狀團(tuán)塊影出現(xiàn)在左上肺葉厚壁略不規(guī)則空腔內(nèi)，尤其是周圍環(huán)繞著星月

66、狀空氣腔，“空氣星月征”（a）。注意在這個(gè)案例中是個(gè)非獨(dú)立曲霉球（與空腔壁相連），在使用造影劑后未出現(xiàn)增強(qiáng)（b）,機(jī)密資料.僅限內(nèi)部學(xué)習(xí) Confidential Document Only for internal using,CPA,,影像發(fā)現(xiàn)-慢性空洞型肺曲霉病,慢性空洞型肺曲霉病（CCPA）典型的表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)區(qū)域的實(shí)變（如圖11）伴隨多發(fā)擴(kuò)大的后壁空腔（圖3，4和8）可以包含一個(gè)或多個(gè)曲霉球，并發(fā)不同程度的胸膜增厚。26,

67、55 胸膜增厚（通常伴隨著胸膜外脂肪不正常的密度）不可以與周圍肺泡實(shí)變或空腔壁相區(qū)分。表現(xiàn)通常是非均質(zhì)的，顯著地分布于陳舊性肺部基礎(chǔ)疾病相關(guān)病變區(qū)域。10 從時(shí)間上來說CCPA影像學(xué)演變比SAIA要慢一些，這個(gè)過程可能持續(xù)數(shù)年（圖3）。10 隨著時(shí)間的進(jìn)展，如果不給予治療這些患者的空腔會(huì)變大并進(jìn)一步融合，真菌球可以出現(xiàn)或消失。11 鑒別診斷需要包括TB 26，NTM，組織胞漿菌，放線菌病，球孢子菌病以及肺癌，最后這些疾病有時(shí)會(huì)同時(shí)發(fā)生慢

68、性（侵襲性）曲霉菌感染。73,74,如圖11，是一個(gè)右上肺葉的慢性空洞型肺曲霉病?？v隔窗的a）軸向位和b）矢向位顯示空洞型肺實(shí)變被限制在一個(gè)狹長的范圍內(nèi)。注意胸膜外脂肪的密度。,機(jī)密資料.僅限內(nèi)部學(xué)習(xí) Confidential Document Only for internal using,CPA,,影像發(fā)現(xiàn)-慢性纖維化肺曲霉病,慢性纖維化肺曲霉?。–FPA）是慢性空洞型肺曲霉病纖維化演變的終點(diǎn)。26 這種情況出現(xiàn)在慢性空洞型肺曲霉