肺曲霉病診治進(jìn)展

1、肺曲霉病的診斷和治療進(jìn)展,林 勇東南大學(xué)中大醫(yī)院,曲霉菌,煙曲霉,黃曲霉,Dagenais TRT, Keller NP. Clin Microbiol Rev 2009; 447-465,侵襲性曲霉菌病的發(fā)病機制,肺泡巨噬細(xì)胞，防御曲霉感染的重要因素,肺泡巨噬細(xì)胞（ AM ）在宿主防御曲霉感染的過程中，發(fā)揮著重要作用。巨噬細(xì)胞吞噬曲霉孢子，并通過病原體識別受體（ PRRs ）介導(dǎo)的信號系統(tǒng)，協(xié)調(diào)先天免疫和抗原介導(dǎo)免疫。,Onco

2、logist 2007;12(suppl 2):7–13,肺曲霉病分類,一. 過敏 變應(yīng)性支氣管肺曲霉病 曲霉致敏的支氣管哮喘二.侵襲性肺曲霉病三. 慢性肺曲霉病 曲霉菌氣管支氣管炎 慢性空腔性肺曲霉病 肺曲霉球,Interaction of Aspergillus with the hostA unique microbial-host interaction,,Immun

3、e dysfunction,,,Frequency of aspergillosis,,Immune hyperactivity,,Frequency of aspergillosis,,,Subacute IPA,Tracheobronchitis AspergillomaChronic cavitary,,.,,www.aspergillus.man.ac.uk,Normal immune function,,男性，52歲，白血

4、病化療后侵襲性肺曲霉病,,男性，30歲，健康者原發(fā)性侵襲性肺曲霉病,,致謝:華西醫(yī)院呼吸科提供病例,女性，29歲，健康者原發(fā)性侵襲性肺曲霉病,,致謝:溫州醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院呼吸科提供病例,宿主因素,臨床特征,IPA的四個組成部分,臨床診斷IPA時要結(jié)合宿主因素，除外其他病原體所致的肺部感染或非感染性疾病。,IPA診斷的三個級別,確診,臨床診斷,IPA的診斷標(biāo)準(zhǔn),注：﹢有，﹣無，△肺組織、胸液、血液真菌培養(yǎng)陽性,,*念珠菌感染高危因

5、素還包括：胃腸外營養(yǎng)、使用免疫抑制劑、腫瘤和化療、急性重癥胰腺炎、多部位念珠菌定植、外科手術(shù)等；曲霉感染高危因素還包括：實體器官腫瘤、HIV感染、重度燒傷、免疫抑制劑治療、營養(yǎng)不良等。,1、Sotrosky-Zeichner L et al. Crit Care Med. 2006;34:857-863.2、Meersseman W et al. Clin Infect Dis. 2007;45:205-16.,,,激素和IPA的關(guān)系

6、？,加入地塞米松后中性粒細(xì)胞對曲霉菌絲的殺滅效果減少,Lewis RE, Kontoyiannis DP. Med Mycology 2008; S1-11,激素抑制中性粒細(xì)胞殺曲霉作用,,,激素降低單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的抗曲霉免疫能力,激素體外促進(jìn)曲霉生長,Ng TTC, et al. Microbiology 1994; 140: 2475-2479,30-40% 增長速率,馬德里57例患者進(jìn)行了為期十年的研究98% 有服用激素的病

7、史73.6%的患者服用累積激素劑量 >700 mg GOLD 分級：III (63.2%); IV (33.8%)病死率： 72%,侵襲性肺曲霉病 -- COPD和激素,Guinea J, et al. ICAAC 2008,COPD疾病特點妨礙了IPA的診斷,COPD：纖毛運動及氣道上皮破壞，氣道防御能力受損更易于曲霉定植—痰培養(yǎng)曲霉陽性的臨床意義？,COPD患者多為老年人，病程遷延，肺功能差、肺氣腫、肺大泡等因素限制了

8、創(chuàng)傷性檢查與活檢,氣道結(jié)構(gòu)破壞,COPD合并IPA的診斷,基礎(chǔ)情況差，重度/極重度COPD非特異性肺部浸潤（持續(xù)或快速進(jìn)展）抗生素治療無效近期使用大劑量糖皮質(zhì)激素氣急加重、持續(xù)支氣管痙攣激素不緩解短期內(nèi)病情惡化,血清GM試驗較基線升高真菌檢查有條件者BAL GM試驗纖支鏡有時可發(fā)現(xiàn)黏膜潰瘍、假膜等支氣管真菌病表現(xiàn)組織病理學(xué)診斷,,,,,,,COPD合并IPA的診斷,Bulpa P,Dive A, Sibille Y.

9、Eur Respir J 2007;30:782-800,,,COPD合并IPA病例,患者５４歲，既往曾確診侵襲性肺曲霉病，GOLD IV級 a) 胸片影像學(xué)顯示右下肺葉結(jié)節(jié)樣浸潤左下肺葉實變 b) 胸部ＣＴ顯示右下肺葉結(jié)節(jié)樣損害左下肺炎性改變,c) 內(nèi)窺鏡顯示粘膜散在淡黃色偽模樣結(jié)節(jié)一直延伸至右主支氣管。 d) 顯微鏡下顯示大量曲霉菌絲侵犯氣管粘膜。,,COPD合并IPA病例,患者６９歲，GOLDⅣ級,胸片示右上肺楔形實變

10、及右肺中部多個結(jié)節(jié)CT示右上肺楔形實變梗塞處多個結(jié)節(jié),COPD合并IPA病例,d）胸部ＣＴ顯示多個結(jié)節(jié)和“空氣新月征”E）病理所見梗塞組織為充氣樣改變。,７６歲患者，ＧＯＬＤⅣ級，ＣＴ顯示，擬診侵襲性肺曲霉菌病，可以發(fā)現(xiàn)大量多中心結(jié)節(jié)，部分顯示“月輪征”。,COPD合并IPA病例,６5歲，ＧＯＬＤ Ⅳ級，ＣＴ顯示兩肺多發(fā)結(jié)節(jié)影,COPD合并IPA病例,致謝:西安交大一附院呼吸科提供病例,結(jié) 論,激素治療AECOPD是引起IPA的主

11、要高危因素高致死率和診治延誤有關(guān)：無特異癥狀，診斷困難下氣道分泌物與痰培養(yǎng)(+)定植CT早期無明顯特征，晚期以非特異性的實變?yōu)橹鱃M試驗陽性檢出率低，病理組織檢查是確診依據(jù)，但通常難以獲取COPD患者出現(xiàn)快速進(jìn)展,抗生素治療無效的肺炎,結(jié)合痰培養(yǎng)曲霉菌需考慮抗曲霉菌治療,Florence Ader,,et al., Inter J COPD 2009:4 279-287,,慢性重度哮喘合并IPA,男，67歲,服自購平喘中

12、藥3年。2011年1月和2月CT片比較,兩上肺出現(xiàn)空腔病變，多次痰培養(yǎng)為曲霉菌。,血漿,血,活檢,痰,細(xì)針穿刺,支氣管鏡,毛刷,支氣管肺泡 灌洗,活檢,,血培養(yǎng),20 mL樣本,抗原,PCR,獲取樣本,真菌定植致病機制,Respiratory samples +ve for Aspergillus in ICU,Vandewoude KH. Critical Care 2006;10:R31,,,重癥患者中分離出曲霉菌預(yù)示不良預(yù)后,

13、表３：比較擬診或確診侵襲性曲霉菌病人和氣道定植病人的預(yù)后,ＩＣＵ天數(shù),預(yù)計病死率,實際病死率,,痰培養(yǎng)曲霉菌的陽性預(yù)測值,差異很大 (15-77%) 根據(jù)宿主的高危因素 異基因骨髓移植 60% 白血病 + 粒細(xì)胞缺乏 70%-80% 實體器官移植 20%-60% HIV/AIDS

14、 14%-20% 糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用 20%,Perfect ,et al. Clin Infect Dis , 2001,33: 1824Yu, et al,.Am J Med , 1986,81: 249Horvath and Dummer.Am J Med , 1996,100: 171,曲霉菌評分(aspergillus score),260例患者404次培養(yǎng)

15、為煙曲霉菌31 (12%)確診為侵襲性曲霉病患者，其中90 次培養(yǎng)陽性(22.3%) 培養(yǎng)陽性 1次 6% 2次 18% ?3次 38% 曲霉菌評分 1-2 10% 3-4 40% ? 5

16、70%,評分標(biāo)準(zhǔn) 積分創(chuàng)傷性操作 1培養(yǎng)陽性? 2次 1白血病 2糖皮質(zhì)激素 2粒細(xì)胞缺乏 5,Bouza, et al.J Clin Microbiol 2005,43: 2075,Platelia Aspergillus“Galactomannan （GM）test”,檢測血清中的G

17、M抗原（IA活動時釋放入血）EORTC/MSG推薦作為IA診斷標(biāo)準(zhǔn)之一2003年5月FDA批準(zhǔn)用于癌癥患者IA的臨床診斷,局限性,結(jié)果陰性不能排除IA -高?；颊?周監(jiān)測2次應(yīng)在經(jīng)驗性抗真菌治療前進(jìn)行檢測出現(xiàn)陽性結(jié)果應(yīng)取另一份標(biāo)本再次測定青霉菌、交鏈包屬真菌、擬青霉菌可出現(xiàn)交叉反應(yīng),GM假陽性,假陽性：除了侵襲性曲霉病外導(dǎo)致的GM檢測陽性 - 食物 - 抗生素

18、 - 其它真菌假陽性：同其它分子表面的基團的交叉反應(yīng) - 雙歧桿菌脂多糖 - 隱球菌,GM Sensitivity and Specificity at Different Index Cutoffs,,Cut-off 的演變,Sanofi Pasture/BioRad,JCM 1999;37:3225-8,JCO 2002;20:1898-1

19、906,USA,2×0.5,BJH 2004;126:852-60,2008 IDSA 真菌診治指南,經(jīng)驗性或預(yù)防性治療可采用較低的cut-off值初始標(biāo)準(zhǔn); 連續(xù)兩份標(biāo)本陽性( I 值 1.0-1.5)美國; 同一標(biāo)本重復(fù)檢測 ( I 值 1.0-1.5)歐洲; ( I 值 0.5-0.7), 動態(tài)連續(xù)檢測,結(jié)果最佳,非粒缺IPA患者血GM檢測陽性率低,David Denning. Aspergillosis – w

20、ho gets what, why and when. 4th Trends in Medical Mycology.,Meersseman et al. Invasive aspergillosis in critically ill patients without malignancy. AJRCCM 2004,,,,BALF GM檢測優(yōu)于血清GM檢測,Galactomannan in bronchoalveolar lavage

21、 fluid-a tool for diagnosing aspergillosis in ICU patients. Am J Resp Crit Care Med, 2008; 177: 27-34,,BAL GM閾值0.5敏感度 88%特異度 87%,血GM閾值0.5敏感度 42%特異度 78%,110例ICU患者納入分析，其中中性粒細(xì)胞減少患者占22%,半乳甘露聚糖 小結(jié),標(biāo)準(zhǔn)化血清檢測有助于診斷BAL液檢測

22、有助于診斷成人患者中是較好的檢測方法動態(tài)觀察更有價值,G 試驗,1-3-β-D-Glucan 葡聚糖存在于念珠菌、曲霉等的細(xì)胞壁中，能特異性激活G因子，從而激活鱟試驗，此過程稱為G試驗?？谘什磕钪榫』蛘婢ㄖ睪試驗結(jié)果陰性。隱球菌,毛霉菌感染G試驗假陰性。,50,(1→3)-β-D-葡聚糖檢測,是酵母菌及絲狀真菌細(xì)胞壁上的一種成分內(nèi)毒素檢測方法應(yīng)用范圍：曲霉菌、念珠菌、鐮刀霉、毛孢子菌、 酵母菌、足分支菌隱球菌、毛霉

23、菌除外已在美國和一些歐洲國家得到批準(zhǔn),(1→3)-β-D-葡聚糖檢測,美國主要針對念珠菌血癥進(jìn)行了研究侵襲性曲霉菌病無特異性沒有真菌感染的患者血液中也會出現(xiàn)β-D-葡聚糖： - 血液透析 - 使用血制品（白蛋白、丙球） - 使用含有葡聚糖的紗布臨床上陽性結(jié)果出現(xiàn)較晚使用某種抗生素是否會導(dǎo)致假陽性？,G試驗商品化試劑盒 Fungitec-G glucan (Seikagaku) Obayash

24、i 1992 cutoff ： 20pg/ml Fungitell Assay (Associates of CAPE COD) cutoff ：80 pg/ml 國產(chǎn)試劑有待進(jìn)一步臨床研究,54,不同的真菌 … 不同的水平,Odabasi et al Med Mycol 2006;44:267-272,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

25、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,500,1000,1500,2000,2500,念珠菌,曲霉菌,擬青霉屬,鐮孢菌,根霉菌,足放線菌,隱球菌,P假阿利什菌,毛霉菌,培養(yǎng)基,毛孢子菌,濃度 (ng/L),念珠菌曲霉菌擬青霉屬鐮孢菌毛孢子菌,根霉菌足放線菌隱球菌P-假阿利什菌毛霉菌,Beta-D-葡聚糖 小結(jié),標(biāo)準(zhǔn)化可以檢測

26、許多真菌有診斷價值假陽性較多容易出現(xiàn)交叉反應(yīng)需要更多的研究,PCR診斷侵襲性真菌病,PCR識別核酸 - 沒有標(biāo)準(zhǔn)化 - 處于研究中研究結(jié)果不一致 - 最佳目標(biāo)：哪個片斷？18S rRNA最常使用,,診斷困難，界定容易發(fā)生IPA的高危人群，選擇適當(dāng)?shù)闹委煵呗钥梢燥@著提高臨床有效率及患者生存率,IPA的治療流程,臨床和胸部影像學(xué)征象疑似IPA,,高危因素,,低(或無)危險因素,,急性、重癥,,亞急性或慢性、輕中

27、癥,,,抗原檢測,,,擬診治療或按臨床診斷治療,,,,,,有創(chuàng)性診斷技術(shù),,,療效評價,,,有效,無效,,,組織學(xué)+微生物學(xué)診斷,,按確診治療,,繼續(xù)治療,,調(diào)整治療,真菌監(jiān)測,中華內(nèi)科雜志。2006;25(8):697-700。,經(jīng)皮肺活檢證實IPA,,高?；颊?可能感染,可疑感染,確診感染,臨床預(yù)防和治療肺部真菌感染實用策略,,,預(yù)防用藥,,經(jīng)驗性治療,,先發(fā)治療,,目標(biāo)性治療,感染病程,,2008 IDSA 侵襲性肺曲霉病診治

28、指南,2008年IDSA曲霉病治療指南推薦建議,a：多數(shù)病例初始應(yīng)用兩性霉素B脫氧膽酸鹽治療。雖然在伏立康唑的隨機研究中多數(shù)病例為侵襲性肺曲霉病，但依據(jù)伏立康唑成功治療肺外或播散性曲霉病的經(jīng)驗，可推斷伏立康唑在治療上述感染同樣有效。因此對上述感染的大部分患者推薦首,63,2008 IDSA 曲霉病診治指南,曲霉病治療,65,通常推薦侵襲性肺曲霉病的療程最短為6-12周;免疫缺陷患者,應(yīng)在免疫缺陷時期持續(xù)治療直至病灶消散.病情穩(wěn)定的患者,