慢性阻塞性肺疾病診治進(jìn)展

1、慢性阻塞性肺疾病診治進(jìn)展,,1963年William首先提出COPD1995年 ATS：《COPD診治指南》 1997年 我國(guó)《慢性阻塞性肺疾病診治規(guī)范（草案）》2001年 美國(guó)NHLBI和WHO《慢性阻塞性肺疾病全球倡議》（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD）2002年 我國(guó)《慢性阻塞性肺疾病診治指南》2004年 ERS/ATS共

2、同制定《COPD診斷和治療新指南》 2006年 ERS/ATS共同制定《COPD診斷和治療新指南》、美國(guó)NHLBI和WHO的GOLD 2007年 我國(guó)《慢性阻塞性肺疾病診治指南》2009年 ERS/ATS共同制定《COPD診斷和治療指南》2011年 ERS《COPD防治全球策略》、美國(guó)NHLBI和WHO的GOLD 2013年 ERS《COPD防治全球策略》2013年 我國(guó)《慢性阻塞性肺疾病診治指南》（2013年修訂版）2

3、013年 美國(guó)NHLBI和WHO的GOLD2014年 美國(guó)NHLBI和WHO的GOLD,慢性阻塞性肺疾病全球倡議,© 2014 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,一、COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn),,,,癥狀,慢性咳嗽,氣短,,,危險(xiǎn)因素暴露,煙草,職業(yè),室內(nèi)/室外污染,,肺功能檢查： 確診COPD的必需檢查,,COPD的診斷,,咳痰,GOLD 2011-P1

4、0,１、病史,有呼吸困難、慢性咳嗽、咳痰并/或有危險(xiǎn)因素暴露史的患者應(yīng)考慮診斷為COPD。肺功能檢查是診斷的必備條件，用支氣管舒張劑后FEV1/FVC<70%可確定為持續(xù)存在的氣流受限。,2011年,有呼吸困難、慢性咳嗽、咳痰且有危險(xiǎn)因素暴露史的患者應(yīng)考慮診斷為COPD。肺功能檢查是診斷的必備條件，用支氣管舒張劑后FEV1/FVC<70%可確定為持續(xù)續(xù)存在的氣流受限。,2013年,除了部分由哮喘發(fā)展成COPD外，沒有危險(xiǎn)因

5、素暴露史的患者罕見。,GOLD 2011&2013,肺功能測(cè)定指標(biāo)是診斷COPD的金標(biāo)準(zhǔn)存在不完全可逆性氣流受限是診斷COPD的必備條件用支氣管舒張劑后FEV1/FVC<70%可確定為不完全可逆性氣流受限年齡因素：＜40歲……。＞65歲……。肺功能級(jí)別不同，發(fā)生急性加重的頻率、住院率及病死率有明顯差異,,7,肺功能檢查,COPD“嚴(yán)重程度”分級(jí),Chapter 2 Diagnosis and Assessment,

6、Considerations in performing spirometry (Table 2.3). (increase from 100 to 150 ml) Both FVC and FEV1 should be the largest value obtained from any of 3 technically satisfactory curves and the FVC and FEV1 values in t

7、hese three curves should vary by no more than 5% or 150 ml whichever is greater. (page 12),Property of GlaxoSmithKline,,二、COPD病情嚴(yán)重程度評(píng)估氣流受限程度、對(duì)患者健康狀況的影響、未來(lái)不良事件的風(fēng)險(xiǎn)（如急性加重、住院或死亡），從而指導(dǎo)治療,I: 輕度FEV1≥80%,II: 中度FEV1<80

8、-50%,III: 重度FEV1<50 -30%,IV: 極重度 FEV1<30%,,慢性阻塞性肺疾病全球倡議GOLD指南,避免風(fēng)險(xiǎn)的因素；接種疫苗,按需加入短效支氣管擴(kuò)張劑,常規(guī)加入一個(gè)或多個(gè)長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑 加康復(fù)治療,若有反復(fù)急性發(fā)作，加吸入糖皮質(zhì)激素,如有慢性呼吸衰竭加長(zhǎng)期氧療；考慮手術(shù)治療,,,,,,BODE 評(píng)分,四項(xiàng)綜合指標(biāo)建立一個(gè)多因素分級(jí)系統(tǒng)(BOD

9、E)－－更全面的比FEV1更好的反映COPD預(yù)后的標(biāo)準(zhǔn),Celli, NEJM , 2004 ,350;1005,0—2,3--4,5--6,,7--10,BODE Index 與 生存率,COPD病情嚴(yán)重程度評(píng)估方法,GOLD 2006&2011,15,15,（急性加重史）風(fēng)險(xiǎn),2 或2 次以上或 1 次住院,1 0,癥狀（mMRC 或 CAT）呼吸困難,（氣流受限的GOLD分類）

10、 風(fēng)險(xiǎn),4 3 2 1,mMRC 0-1CAT < 10,mMRC ≥2CAT ≥ 10,GOLD 2014版：慢阻肺綜合評(píng)估1,,無(wú)住院史,16,16,（急性加重史）風(fēng)險(xiǎn),2 或2 次以上或 1 次住院,1 0,癥狀（mMRC 或 CAT）呼吸困難,（氣流受限的GOLD分類） 風(fēng)險(xiǎn),4 3 2 1

11、,mMRC 0-1CAT < 10,mMRC ≥2CAT ≥ 10,GOLD 2014版：慢阻肺綜合評(píng)估2,,無(wú)住院史,CAT,從不咳嗽,一點(diǎn)痰也沒有,沒有任何胸悶的感覺,爬坡或上1層樓梯時(shí)，沒有氣喘的感覺,在家里能夠做任何事情,盡管有肺部疾病，但對(duì)外出很有信心,睡眠非常好,精力旺盛,總是在咳嗽,有很多很多痰,有很嚴(yán)重的胸悶感覺,爬坡或上1層樓梯時(shí)，感覺嚴(yán)重喘不過氣來(lái),在家里做任何事情都很受影響,由于有肺部疾病，對(duì)離開家一點(diǎn)信

12、心都沒有,由于有肺部疾病，睡眠相當(dāng)差,一點(diǎn)精力都沒有,注：數(shù)字0-5表示嚴(yán)重程度，請(qǐng)標(biāo)記最能反映你當(dāng)前情況的選項(xiàng)， 在方格中打X，每個(gè)問題只能標(biāo)記1個(gè)選項(xiàng),17,CAT評(píng)分與COPD患者臨床表現(xiàn)之間的關(guān)系,黃紹光, 呼吸新視野2011;4(1),CAT：COPD 評(píng)估測(cè)試,mMRC（modified Medical Research Council Scale, （改良的英國(guó)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)呼吸困難量表）：評(píng)估COPD患者呼吸困

13、難程度0級(jí)：只有在劇烈活動(dòng)時(shí)感到呼吸困難；1級(jí)：在平地快步行走或上坡時(shí)有氣短；2級(jí)：由于呼吸困難比同齡人步行得慢或需要停下來(lái)休息；3級(jí)：在平地上步行100 m 或數(shù)分鐘后需要停下來(lái)喘氣；4級(jí)：明顯的呼吸困難而不能離開房屋或者當(dāng)穿脫衣服時(shí)呼吸困難。,20,20,（急性加重史）風(fēng)險(xiǎn),2 或2 次以上或 1 次住院,1 0,癥狀（mMRC 或 CAT）呼吸困難,（氣流受限的GOLD分類）

14、 風(fēng)險(xiǎn),4 3 2 1,mMRC 0-1CAT < 10,mMRC ≥2CAT ≥ 10,GOLD 2014版：慢阻肺綜合評(píng)估,,無(wú)住院史,mMRC和CAT的比較,,內(nèi) 容,范 圍,與SGRQ相關(guān)性,方 法,較復(fù)雜,簡(jiǎn) 便,中等（R=0.53）,0-4分,強(qiáng)（R=0.80）,0-40分,僅有呼吸困難,咳嗽、咳痰、胸悶、呼吸困難及睡眠等 8 項(xiàng)內(nèi)容,CAT,m MRC,,,,,,,

15、,,Hajiro T, et al. Respir Med. 2000;94(9):841-6.Jones PW, et al. Eur Respir J. 2009;34(3):648-54.,CAT 與 mMRC 選擇？,mMRC（改良的英國(guó)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)呼吸問卷）：呼吸困難對(duì)患者活動(dòng)能力的影響；CAT（COPD評(píng)估測(cè)試）：覆蓋COPD對(duì)患者日常生活和身心健康的影響；CCQ（COPD臨床問卷）：對(duì)癥狀，功能和精神狀態(tài)評(píng)分；

16、,癥狀評(píng)估方法同與異,23,23,（急性加重史）風(fēng)險(xiǎn),2 或2 次以上或 1 次住院,1 0,癥狀（mMRC 或 CAT）呼吸困難,（氣流受限的GOLD分類） 風(fēng)險(xiǎn),4 3 2 1,mMRC 0-1CAT < 10,mMRC ≥2CAT ≥ 10,GOLD 2014版：慢阻肺綜合評(píng)估3,,無(wú)住院史,24,24,（急性加重史）風(fēng)險(xiǎn),2 或2

17、次以上或 1 次住院,1 0,癥狀（mMRC 或 CAT）呼吸困難,（氣流受限的GOLD分類） 風(fēng)險(xiǎn),4 3 2 1,mMRC 0-1CAT < 10,mMRC ≥2CAT ≥ 10,GOLD 2014版：慢阻肺綜合評(píng)估,,無(wú)住院史,COPD 綜合評(píng)估的合理性,I: 輕度FEV1≥80%,II: 中度FEV1<80 -50%,III:

18、 重度FEV1<50 -30%,IV: 極重度 FEV1<30%,,慢性阻塞性肺疾病全球倡議GOLD指南,避免風(fēng)險(xiǎn)的因素；接種疫苗,按需加入短效支氣管擴(kuò)張劑,常規(guī)加入一個(gè)或多個(gè)長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑 加康復(fù)治療,若有反復(fù)急性發(fā)作，加吸入糖皮質(zhì)激素,如有慢性呼吸衰竭加長(zhǎng)期氧療；考慮手術(shù)治療,,,,,,Manage Stable COPD: Pharmacologic The

19、rapy,,SABA：短效β2-激動(dòng)劑 SAMA：短效抗膽堿能藥物 LABA：長(zhǎng)效β2-激動(dòng)劑LAMA：長(zhǎng)效抗膽堿能藥物 ICS：吸入糖皮質(zhì)激素 PDE4i：磷酸二酯酶抑制劑,三、COPD治療藥物及方案選擇,１、慢阻肺藥物治療的總體觀點(diǎn),2.支氣管擴(kuò)張劑的推薦,http://www.goldcopd.org/uploads/users/files/GOLD_Report_2011Dec30.pdf,抗膽堿能藥物或者?

20、2受體激動(dòng)劑，　長(zhǎng)效制劑優(yōu)于短效制劑（證據(jù)水平A） 基于療效和副作用，　吸入性　優(yōu)于口服制劑（證據(jù)水平A）單一制劑未能改善癥狀，可以考慮　聯(lián)合應(yīng)用（證據(jù)水平B）一般不推薦使用茶堿——療效較差和副作用多，——除非缺乏或患者無(wú)法支付其他長(zhǎng)期治療用支氣管擴(kuò)張劑,支氣管擴(kuò)張劑聯(lián)合使用,LABA 和 LAMA 聯(lián)用顯示可顯著增加肺功能，增加療效，并減少單一支氣管舒張劑增加劑量所致的副作用。 LAMA和LABA聯(lián)用在預(yù)防A

21、ECOPD急性加重方面尚無(wú)可靠證據(jù)證明優(yōu)于LAMA單獨(dú)使用。,,http://www.pearltherapeutics.com/pipeline-overview,Eur Respir J 2013 Dec;42(6):1484-94. Lancet Respir Med 2013；1：199-209,Chapter 3 Therapeutic Options: Beta2-agonists,OLD – Indacater

22、ol is a novel LABA with a duration of action of 24 hours. It significantly improves FEV1, dyspnea and health related quality of life (Evidence A) NEW – Indacaterol is a once daily beta2-agonist with a duration of

23、 action of 24 hours. The bronchodilator effect is significantly greater than that of formoterol and salmeterol, and similar to tiotropium (Evidence A). Indacaterol has significant effects on breathlessness, health statu

24、s and exacerbation rate (Evidence B). Its safety profile in similar to placebo 。 　　　　茚達(dá)特羅、卡莫特羅、威蘭特羅、阿福特羅 　　　　格隆溴銨、阿地溴銨、蕪地溴胺。。。。,治療氣流受限：支氣管擴(kuò)張劑 (吸入療法),,,能倍樂,,,噻托溴銨（LAMA）,GOLD2013&2014,吸入裝置,3

25、、糖皮質(zhì)激素使用的推薦,FEV1 < 60% 的患者，規(guī)例ICS能夠改善癥狀、肺功能和生活質(zhì)量并降低急性加重的風(fēng)險(xiǎn) 急性發(fā)作常發(fā)而長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑不能有效控制，推薦長(zhǎng)期使用ICS （證據(jù)水平A）Ｃ、Ｄ組，推薦長(zhǎng)期應(yīng)用ICS聯(lián)合長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑。不推薦長(zhǎng)期單一應(yīng)用 OCS 或 ICS （證據(jù)水平A）,GOLD 2013: Summary of most relevant changes

26、,Chapter 4 Management of Stable COPD Patients - Corticosteroids and Phosphodiesterase-4 Inhibitors – Recommendations: Page 37, left column, insert before the last bullet :Long-term treatment containing inhaled cortico

27、-steroids should not be prescribed outside of their indications, due to the risk of pneumonia and the possibility of a slight increase risk of fractures following long-term exposure. (Loke YK et al Risk of fra

28、ctures with inhaled corticosteroids in COPD: systematic review and meta-analysis of randomised control-trials and observational studies. Thorax 2011 Aug; 66(8):669-708. 骨質(zhì)疏松：預(yù)防？治療！,臨床試驗(yàn)使用含丙酸氟替卡松 (如TORCH研究) 藥物治療的患者中，

29、報(bào)告發(fā)生肺炎的概率更高1, 2觀察性研究一項(xiàng)流行病學(xué)研究中，使用ICS是導(dǎo)致65歲以上COPD患者肺炎住院風(fēng)險(xiǎn)增加70%的危險(xiǎn)因素3Meta分析使用ICS增加肺炎AE風(fēng)險(xiǎn)達(dá) 34%4,1. Calverley PM et al. N Engl J Med 2007; 356:775–789; 2. Crim C et al. Eur Respir J 2009; 34:641–647.3. Ernst P et al. A

30、m J Respir Crit Care Med 2007; 176:162–166; 4. Drummond MB et al. JAMA 2008; 300:2407–2416,TORCH研究亞組分析：?jiǎn)为?dú)或聯(lián)合LABA，氟替卡松均增加肺炎風(fēng)險(xiǎn),沙美特羅/氟替卡松,沙美特羅,氟替卡松,安慰劑,ICS與肺炎風(fēng)險(xiǎn)：,37,38,,韓國(guó)一項(xiàng)研究，納入2000年1月1日至2005年12月31日期間的616例COPD患者。根據(jù)患者是否吸入

31、糖皮質(zhì)激素，及是否具有結(jié)核瘢痕，分為4組。卡普蘭-邁耶曲線評(píng)估表明：使用ICS且有肺結(jié)核瘢痕的COPD患者罹患肺結(jié)核的風(fēng)險(xiǎn)增加。,,長(zhǎng)期吸人ICS，應(yīng)考慮增加結(jié)核復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn),Jung-Hyun Kim et al: Inhaled Corticosteroid Is Associated With an Increased Risk of TB in Patients With COPD. CHEST 2013; 143(4):10

32、18–1024,COPD的炎癥反應(yīng)對(duì)糖皮質(zhì)激素相對(duì)不敏感,Glucocorticoids are the most effective anti-in?ammatory therapy for many chronic in?ammatory and immune diseases, such as asthma, but are relatively ineffective in other diseases such as chro

33、nic obstructive pulmonary disease (COPD)對(duì)許多慢性炎癥及免疫性疾病，如哮喘而言，糖皮質(zhì)激素是最有效的抗炎治療，但對(duì)COPD，糖皮質(zhì)激素相對(duì)無(wú)效COPD is characterized by corticosteroid resistance, as even high doses of corticosteroids have a minimal effect on the inexor

34、able decline in lung function in COPD patients and have only a small effect in reducing COPD exacerbationsCOPD的特點(diǎn)是對(duì)糖皮質(zhì)激素抵抗，即使使用高劑量的糖皮質(zhì)激素，對(duì)COPD患者無(wú)法改變的肺功能下降療效甚微，且對(duì)減少COPD加重的療效很小,Barnes PJ.J Steroid Biochem Mol Biol. 2010,.

35、,Tonello A, Poli G. Medical Hypotheses. 2011,吸入性糖皮質(zhì)激素的副作用,,,,,,,口腔念珠菌病,對(duì)骨密度的影響尚無(wú)定論,肺炎風(fēng)險(xiǎn)增加,皮膚挫傷增加,聲音嘶啞,4.磷酸二酯酶抑制劑選用,http://www.goldcopd.org/uploads/users/files/GOLD_Report_2011Dec30.pdf,伴支氣管炎的重度、極重度COPD患者，常發(fā)急性加重，而長(zhǎng)效支

36、氣管擴(kuò)張劑不能有效控制，磷酸二酯酶抑制劑能減少急性加重,下降15-20%（證據(jù)水平A ）羅氟司特聯(lián)合長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑能改善肺功能（A類證據(jù)）,磷酸二酯酶-4 (PDE-4)抑制劑,Br J Pharmacol 2011;163:53-67.Lancet 2999;374:685-94.,茶堿類,常見副作用：頭痛、失眠、燒心、惡心、腹痛 嚴(yán)重副作用：心律失常、癲癇大發(fā)作 監(jiān)測(cè)血漿茶堿濃度：安全濃度6-15ug/ml

37、治療作用:>5μg/ml 副作用明顯增加:>15μg/ml,羅氟司特，雖無(wú)直接支氣管擴(kuò)張作用，但聯(lián)合長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑能改善肺功能，如 能夠改善應(yīng)用噻托溴銨治療的患者的FEV1。常見的副作用：惡心、食欲下降、腹痛、腹瀉、睡眠障礙及頭痛 和茶堿不應(yīng)同時(shí)應(yīng)用 。,,甲基黃嘌呤類藥物能夠在一定程度上　擴(kuò)張支氣管，改善治療穩(wěn)定期COPD患者癥狀。與單用沙美特羅相比，將茶堿和沙美特羅合用，更能增加患者F

38、EV1，緩解呼吸困難癥狀。低劑量的茶堿能夠降低急性加重發(fā)生次數(shù)，但并不能改善肺功能。沒有長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)展劑那么有效和耐受。當(dāng)后者可獲得且能夠支付時(shí)，不建議使用甲基黃嘌呤。除非其它長(zhǎng)效支氣管舒張劑無(wú)效或不可獲得（B級(jí)證據(jù)）（注：中國(guó)指南仍推薦小劑量規(guī)律治療）,© 2014 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,茶　堿,,支氣管擴(kuò)張劑是控制癥狀的核心推薦使

39、用吸入劑型支氣管擴(kuò)張劑可以作為按需或者是規(guī)律使用來(lái)預(yù)防和減輕癥狀吸入長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑使用方便，相對(duì)于短效劑型在維持癥狀緩解上更加有效相對(duì)于增加單藥劑量而言，聯(lián)合應(yīng)用多種支氣管擴(kuò)張劑的效果更好，副作用的風(fēng)險(xiǎn)更低抗膽堿能藥物、β2受體激動(dòng)劑、茶堿或者聯(lián)合用藥的選擇取決于 藥物的可獲得性、病人癥狀緩解和對(duì)副作用的反應(yīng),支氣管擴(kuò)張劑,GOLD 2013,44,45,減少小氣道纖維化,減緩疾病進(jìn)程,增加氧供應(yīng),,,,,,,,

40、,,,,,,,,,,,,,,長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑,減輕氣道炎癥和全身炎癥,降低死亡率,R Hodder 2010,減輕呼吸困難&增加運(yùn)動(dòng)耐力,減輕氣道壓迫和剪切力,減少AECOPD,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,降低過度充氣和氣體陷閉,穩(wěn)定氣道,抗炎性質(zhì),增加黏液清除,減少病毒負(fù)荷,抗纖維化效應(yīng),改善心臟功能 緩解呼吸衰竭,支氣管擴(kuò)張劑效應(yīng),非支氣管擴(kuò)張劑效應(yīng),,支氣管擴(kuò)張劑長(zhǎng)期應(yīng)用,

41、,在FEV1<60%預(yù)計(jì)值的COPD患者中， 規(guī)律ICS能改善癥狀 、肺功能， 提高生活質(zhì)量，減少急性加重的頻率（A類證據(jù)）對(duì)于中度（B類證據(jù)）到極重度患者（A類證據(jù)）而言， 聯(lián)合ICS與長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑，在改善肺功能、健康狀態(tài)和減少急性加重方面比單藥更有效。對(duì)肺部和全身炎癥的療效具有爭(zhēng)議，在穩(wěn)定期COPD的治療中作用局限長(zhǎng)期應(yīng)用的劑量-效應(yīng)關(guān)系和安全性尚不清楚，停藥可能導(dǎo)致一些患者急性加重適應(yīng)癥之外不應(yīng)長(zhǎng)期處方吸入IC

42、S，因會(huì)增加肺炎風(fēng)險(xiǎn)和長(zhǎng)期使用有增加骨折風(fēng)險(xiǎn)的可能性,糖皮質(zhì)激素,GOLD 2013,46,,疫苗：流感疫苗的應(yīng)用可以減少COPD患者發(fā)生嚴(yán)重的疾病（如需住院的下呼吸道感染）和死亡（A類證據(jù)）抗生素：抗生素除用于治療COPD感染性急性加重或其他細(xì)菌感染外，目前仍沒有其他應(yīng)用指征（B類證據(jù)）化痰藥和抗氧化劑：許多長(zhǎng)期研究評(píng)估COPD的常規(guī)化痰治療，結(jié)果卻是有爭(zhēng)議的。N-乙酰半胱氨酸可能具有抗氧化作用，推測(cè)對(duì)反復(fù)急性加重的患者有一定的治

43、療作用（B類證據(jù)）PANTHEON研究顯示對(duì)我國(guó)中重度COPD患者，長(zhǎng)期應(yīng)用N-乙酰半胱氨酸可有效預(yù)防急性發(fā)作，中度患者獲益尤其明顯。免疫調(diào)節(jié)劑和鎮(zhèn)咳藥：不推薦常規(guī)使用,5、其他藥物,GOLD 2013,47,Chapter 3 Therapeutic Options: Other Pharmacologic Treatment – Mucolytics and Antioxidants,OLD – There is some ev

44、idence that in COPD patients not receiving inhaled corticosteroids, treatment with mucolytics such as carbocysteine and N-acetycysteine may reduce exacerbations (Evidence B). NEW – There is some evidence that in CO

45、PD patients not receiving inhaled corticosteroids, treatment with mucolytics such as carbocysteine and N-acetycysteine may reduce exacerbations (Evidence B) although a Cochrane review showed little or no effect on the ov

46、erall quality of life. (page 25),Property of GlaxoSmithKline,其他抗炎治療,彈性蛋白酶抑制劑（Vernalis）p38有絲分裂原激活的蛋白激酶（MAPK） 抑制劑核因子（NF）-κB抑制劑磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）抑制劑促細(xì)胞分裂劑激活蛋白激酶抑制劑 PPAR激活劑，炎癥介質(zhì)拮抗劑和趨化因子拮抗劑，多仍處于的研發(fā)階段。,臨床研發(fā)中的中性粒細(xì)胞抑制劑,6,TNF-α

47、 抑制劑在COPD中的研究匯總,Matera M.G. et al. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 2010；23：121–128,,在COPD臨床研發(fā)中的其他抗炎藥物作用機(jī)制,,抗氧化劑： COPD患者體內(nèi)氧化應(yīng)激，抑制HDAC2活性和表達(dá),從而降低了患者 對(duì)激素的反應(yīng)性,而抗氧化劑有可能逆轉(zhuǎn)皮質(zhì)類固醇抵抗。 谷胱甘肽的抗氧化劑相對(duì)較弱,

48、且會(huì)被氧化應(yīng)激滅活。大環(huán)內(nèi)酯類：通過抑制NF-κB和其他轉(zhuǎn)錄因子來(lái)抑制炎癥。 非抗生素類大環(huán)內(nèi)酯藥物(EM-703)可增加HDAC2活性, 逆轉(zhuǎn)氧化應(yīng)激所致的皮質(zhì)類固醇抵抗。 目前多種非抗生素類大環(huán)內(nèi)酯抗炎藥物正在研發(fā)中。,肺泡修復(fù)劑-paloarotene視網(wǎng)膜信號(hào)肽在肺泡基因中起有重要作用，肺泡修復(fù)時(shí)需要視網(wǎng)膜受體ｒRoche Holding AG： Paloarotene—治療

49、肺氣腫的選擇性視黃酸類激動(dòng)劑動(dòng)物試驗(yàn)： 能逆轉(zhuǎn)香煙所致的炎癥、結(jié)構(gòu)和功能的損害，延緩肺氣腫進(jìn)展,β-受體阻滯劑：COPD患者常常同時(shí)合并有心血管疾?。–VD）， β-受體阻滯劑在治療CVD中具有重要的地位。基于予β-受體阻滯劑給COPD患者可能帶來(lái)的不利影響而很少使用。近年來(lái)的研究表明，高度選擇性β-受體阻滯劑可以減少AECOPD， 延長(zhǎng)COPD患者生存期，對(duì)肺功能無(wú)明顯影響[23-25]。但其安

50、全性的爭(zhēng)議，仍需通過大規(guī)模的臨床隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)解決。,他汀類藥物（statins）：普伐他汀(普拉固)、　洛伐他汀(美降之)、 辛伐他汀（舒降之）、阿托伐他?。⑵胀祝┙抵?，有抗炎、抗氧化、抗凝血酶原及提高血管機(jī)能活力等 在全身和肺局部循環(huán)炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著重要的免疫調(diào)節(jié)作用。減少AECOPD次數(shù)，延緩FEV1下降速度， 改善凝血異常、降低肺動(dòng)脈壓、減少心血管并發(fā)癥、降低死亡率[28]上述研究絕大部分為觀察性研究，還需要

51、更多的前瞻性隨機(jī) 對(duì)照試驗(yàn)證明他汀類藥物在COPD治療中的作用。,,肺康復(fù)治療（Pulmonary Rehabilitation）是COPD患者的基礎(chǔ)治療之一，可以提高COPD患者的運(yùn)動(dòng)能力、肌肉力量，改善生活質(zhì)量，減輕臨床癥狀，減少住院次數(shù)和住院日。Vogiatzis I研究發(fā)現(xiàn)，肺康復(fù)治療可以改善COPD患者肌纖維重塑，調(diào)節(jié)Ⅰ、Ⅱ型肌纖維的比例，增加6分鐘步行距離[20]。Pasqua F對(duì)重度COPD患者的小樣本研究提

52、示，肺康復(fù)治療可以給此類患者帶來(lái)益處[21]。Pereira ED研究發(fā)現(xiàn)肺康復(fù)治療還可以改善COPD患者的認(rèn)知能力[22]。,運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度的選擇,除以心率控制外，還應(yīng)增加呼吸癥狀控制，即運(yùn)動(dòng)后不應(yīng)出現(xiàn)明顯氣短、氣促（即以僅有輕度至中度氣短、氣急為宜）或劇烈咳嗽。,59,經(jīng)支氣管鏡肺減容術(shù),阻斷肺氣腫所在部位的肺組織氣體進(jìn)入，使病肺組織萎陷，纖維化，使健康肺組織膨脹空間加大，通氣血流比改善，恢復(fù)肺的部分肺功能，從而改善病人的癥狀，達(dá)到

53、肺減容的目的。封閉劑和生物制劑 活瓣,氣管內(nèi)活瓣（Endobronchial Valves， EBV ）技術(shù)： 通過氣管內(nèi)放置單向活瓣治療重度肺氣腫。Sciurba FC發(fā)表的研究表明，該技術(shù)治療重度不均一性肺氣腫時(shí)，改善肺功能、增加運(yùn)動(dòng)耐力、減輕臨床癥狀，代價(jià)：AECOPD次數(shù)增多，活瓣遠(yuǎn)端肺炎和咯血發(fā)生率增加[29]。 技術(shù)仍有待進(jìn)一步循證學(xué)證據(jù)支持！

54、 [N Engl J Med 2010, 363(13):1233]。,Manage Stable COPD: Pharmacologic Therapy,,SABA：短效β2-激動(dòng)劑 SAMA：短效抗膽堿能藥物 LABA：長(zhǎng)效β2-激動(dòng)劑LAMA：長(zhǎng)效抗膽堿能藥物

55、ICS：吸入糖皮質(zhì)激素 PDE4i：磷酸二酯酶抑制劑,62,COPD的表型（ Phenotypes）,表型,環(huán)境,基因,Clinicalsex, asthma, atopymalnutritioncough and sputumcomorbiditiesfrequent exacerbationsrapid decline in FEV1Biomarkersserum, airway, FeNOIma

56、gingCT scan (airways, emphysema),合并癥,患　者　預(yù)　后,,慢阻肺的生物標(biāo)記物 ?,生物標(biāo)記物的選用標(biāo)準(zhǔn)：參與疾病的發(fā)病機(jī)制與臨床表現(xiàn)相關(guān)干預(yù)后，可出現(xiàn)相應(yīng)的改變慢阻肺可能的生物標(biāo)記物：血清：PCT、CRP、TNF-α、WBC、IL-6、SP-D、LT-B4 、瘦素、肌鈣蛋白、 纖維蛋白原、sICAM-1、calprotectin、fetuin-A、CC-16、

57、 desmosine、ACE的D等位基因或D純合子(與亞洲慢阻肺相關(guān))痰：IL-8、MMP-9、INF-γ誘導(dǎo)蛋白-10(IP-10)、Neopterin、Nc呼出氣冷凝物(EBC)：pH、H2O2、IP-10、新喋呤、FENO,除了病情的綜合評(píng)估外，是否要對(duì)藥物的個(gè)體化治療做評(píng)估？可否結(jié)合確切的分子標(biāo)記物？遺傳、表觀遺傳、表觀基因組發(fā)現(xiàn)或突破？表型制定規(guī)范化的診治方案？,慢阻肺的遺傳因素,,,慢阻肺的表觀遺傳因素

58、,吸煙與慢阻肺相關(guān)，但并非所有吸煙者均進(jìn)展成慢阻肺， 除了遺傳因素外，尚可能與表觀遺傳等因素相關(guān)DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA等可能在慢阻肺發(fā)病中起作用 組蛋白去乙?；?HDAC) 是調(diào)控促炎細(xì)胞因子的關(guān)鍵酶；乙?；?去乙酰化平衡，在慢阻肺發(fā)病中起重要作用,2013年西班牙慢阻肺指南,Prim Care Respir J. 2013 Mar;22(1):117-21.,,慢阻肺分類：

59、表型+急性加重進(jìn)行四分法,Prim Care Respir J. 2013 Mar;22(1):117-21.,A: 急性加重少（≤1次/年）的 伴肺氣腫表型或慢支表型B：慢阻肺-哮喘重疊表型者，C：急性加重頻繁（≥2次/年） 的伴肺氣腫表型者D：急性加重頻繁（≥2次/年） 的伴慢支表型患者,評(píng)估慢阻肺嚴(yán)重性和疾病控制程度,Prim Care Respir J. 2013 Mar;22

60、(1):117-21.,多維指數(shù)評(píng)估體系 含 BODE指數(shù),CAT 評(píng)估疾病控制,mMRC 評(píng)估嚴(yán)重程度,基于慢阻肺臨床表型和嚴(yán)重程度的藥物治療,Prim Care Respir J. 2013 Mar;22(1):117-21.,2013年捷克慢阻肺診治指南,Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. 2013 Jun;157(2):189-201.,,20

61、13年捷克慢阻肺診治指南,Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. 2013 Jun;157(2):189-201.,,,捷克 慢阻肺四步法階梯治療方案,Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. 2013 Jun;157(2):189-201.,表型特異性治療,,捷克慢阻肺表型,Biomed Pap Med F

62、ac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. 2013 Jun;157(2):189-201.,,,,,,,捷克慢阻肺四步法治療中的表型（6種）靶向治療,Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. 2013 Jun;157(2):189-201.,,GOLD 2013.Carreiro A, et al. Rev Port Pneumol. 20

63、13;19(3):106-113,These goals should be reached with minimal side effects from treatment, a particular challenge in COPD patients because they commonly have comorbidities that also need to be carefully identified and trea

64、tment.,上述目標(biāo)（減少當(dāng)前癥狀和降低未來(lái)風(fēng)險(xiǎn)）的達(dá)成需要同時(shí)使治療的不良反應(yīng)最小，這對(duì)于COPD患者而言是一大挑戰(zhàn)，因?yàn)樗麄兺ǔ：喜⑵渌膊?，同樣需要仔?xì)判斷和治療1,葡萄牙一項(xiàng)研究顯示：96.5% COPD患者至少合并一種其他疾病2,代謝性疾病（糖尿病等）,心血管病,呼吸系統(tǒng)疾病,焦慮/抑郁,骨關(guān)節(jié)性疾病,其他,百分比（%）,長(zhǎng)期治療的安全性也是COPD患者臨床管理需要關(guān)注的問題,75,6、依據(jù)病情降級(jí)治療?,,,,,,,,,

65、,,LAMA基礎(chǔ)上加用LABA,ICS,COPD,逐級(jí)治療,,長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑LAMA 或 LABA,,+,+,+,羅氟司特,,降級(jí)治療,,四、AECOPD評(píng)估與治療,COPD急性加重定義,指在COPD自然病程中發(fā)生的事件，特征為患者的基線呼吸困難、咳嗽和/或咳痰改變超過日常的波動(dòng)范圍，為急性發(fā)作，可能需要改變常規(guī)藥物治療。 GOLD 2006版,COPD急性加重是指一種急性起病的過程，其特征是患者呼吸系統(tǒng)癥狀惡

66、化，超出日常的變異，并且導(dǎo)致需要改變藥物治療。 GOLD 2011修訂版,Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease ( Revised 2011）,兩種常用的急性加重定義方法基于癥狀 vs 基于事件,*研究顯示有~50%的急性加重未被報(bào)告目前大部分專家建

67、議兩種方法結(jié)合使用，可避免漏診,Trappenburg JCA, et al. Eur Respir J.2011;37:1260-8.,Woodhead M. et al.Clin Microbiol Infect. 2011; 17 (Suppl. 6): 1–24,,,COPD患者出現(xiàn)呼吸困難、痰量增加、膿痰中的一項(xiàng),(Anthonisen 型),(Anthonisen Ⅱ型),,,,(Anthonisen Ⅰ型),COPD

68、患者同時(shí)出現(xiàn)呼吸困難、痰量增加、膿痰三個(gè)癥狀,COPD患者出現(xiàn)呼吸困難、痰量增加、膿痰中的二項(xiàng),,,AECOPD 的分型,急性加重的分級(jí),輕度患者通過增加藥物的使用能自行處理 中度患者已經(jīng)增加了藥物的使用，還需要額外的就醫(yī)尋求幫助重度患者感覺到癥狀有明顯并且（或）快速的惡化， 需要住院治療,Roberto Rodriguez-Roisin, MD. Toward a Consensus Definition for COP