肺放線菌病的診治和研究進展

1、肺放線菌病1例分析,,病史,患者吳**，男，53歲，無業(yè)，中國香港，以” 咳嗽、咳痰、痰中帶血6月”于2014年12月收治入院?，F(xiàn)病史：患者緣于6月前無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、咳少量白黏痰，偶有痰中帶血絲，無發(fā)熱、胸痛、氣促等。在當?shù)蒯t(yī)院，給予抗感染治療（具體不詳），癥狀無改善，遂就診于我院。,病史,既往史：高血壓病史1年，口服“厄貝沙坦”降壓，血壓控制可。個人史：否認長期外地居住史及疫區(qū)居留史，否認特殊化學(xué)品及放射性接觸史。吸煙40余年

2、，10支/日，無嗜酒。,輔助檢查,實驗室檢查：暫缺。腹部彩超：膽囊內(nèi)多發(fā)結(jié)石，肝內(nèi)外膽管未見擴張。2014.12.18門診查 胸部CT提示：右下肺背段支氣管不規(guī)則變窄、閉塞，見條片狀高密度影，邊界欠清，范圍約19*16mm，內(nèi)見斑點狀鈣化，鄰近支氣管管壁增厚、管徑擴張。,初步診斷,1.肺部陰影查因：肺癌？2.膽囊結(jié)石3.高血壓病,診療經(jīng)過,入院后完善檢查：2014.12.9血常規(guī)：WBC：8.84*109 /L，NEU%：54

3、.1%，RBC：4.46*1012 /L，PLT：282*109 /L。血沉：12mm/h。肝腎功能、電解質(zhì)：未見異常。（1-3）-β-D葡聚糖：陰性。腫瘤標志物、結(jié)核抗體：陰性。痰找抗酸桿菌、真菌涂片、細菌培養(yǎng)：陰性。,診療經(jīng)過,支氣管鏡：。病理：,病例2,http://hx.lyyxw.cn/html/11_626.shtml,中年男性，因“反復(fù)咳嗽、咳痰18個月，發(fā)現(xiàn)右肺占位3個月”入院。患者伴有慢性疾病的消耗癥狀（

4、乏力、消瘦及盜汗），無發(fā)熱。實驗室檢查及胸部CT檢查示，白細胞升高，以中性粒細胞升高為主，肺部局限性實變病灶（圖1）?；颊呓?jīng)抗生素治療后病情可部分好轉(zhuǎn)，易反復(fù)。既往糖尿病史，以及起病前有醉酒后誤吸病史。經(jīng)纖維支氣管鏡肺組織活檢及六胺銀（GMS）染色檢查，最終被診斷為肺放線菌病。,病例2,http://hx.lyyxw.cn/html/11_626.shtml,患者男性，47歲，因“反復(fù)咳嗽、咳痰18個月，發(fā)現(xiàn)右肺占位3個月”入院。

5、　　現(xiàn)病史患者自2006年7月起受涼后出現(xiàn)反復(fù)咳嗽，以干咳為主，偶有黃色黏痰，量少，無發(fā)熱、胸痛、氣急等不適，對癥處理后可好轉(zhuǎn)，但反復(fù)發(fā)作?！　?007年9月患者再次出現(xiàn)咳嗽，咳出少量帶血絲的黃痰。血常規(guī)示：白細胞12.2×109/L，中性粒細胞百分比78.7%。胸部CT示：右上肺團塊樣占位病灶（3.1cm×3.2cm）。結(jié)核菌素純蛋白衍生物（PPD）試驗（-）?；颊呓邮茏笱醴承?、阿米卡星治療2周后癥狀緩解，血

6、常規(guī)結(jié)果恢復(fù)正常，CT示病灶縮至2.0cm×1.6cm。之后換用青霉素、左氧氟沙星治療，2周后隨訪肺部病灶繼續(xù)縮小?；颊呃^續(xù)上述治療，2周后停藥。,病例2,http://hx.lyyxw.cn/html/11_626.shtml,停藥后患者病情出現(xiàn)反復(fù)，咳嗽、咳痰癥狀加重，2007年12月CT示病灶較前明顯增大（4cm×4cm），白細胞11.4×109/L，中性粒細胞百分比79.4%。肺組織穿刺活檢提示慢性

7、炎癥，未見腫瘤細胞?！　』颊咴俅谓邮芊Z酮類抗生素治療，但療效欠佳。在整個病程中，患者否認發(fā)熱病史，體重減輕5kg，伴有乏力、盜汗?！　〖韧坊颊哂懈哐獕杭疤悄虿〔∈?。否認吸煙史，偶爾飲酒，自訴發(fā)病前2個月有1次酗酒史，否認職業(yè)及環(huán)境暴露史，否認肺疾病家族史。否認結(jié)核患者接觸史?！　∪朐翰轶w體溫36.6℃，生命體征正常。體檢結(jié)果示右上肺呼吸音減弱，余均正常。吸空氣狀態(tài)下氧飽和度96%。。,病例2,http://hx.lyy

8、xw.cn/html/11_626.shtml,肺放線菌病1例分析,,概述,一、放線菌病定義：放線菌病是放線菌引起人獸共患的一種漸進性、化膿性、肉芽腫性的亞急性至慢性感染性疾病。以局部擴散, 化膿或肉芽腫性炎癥、多發(fā)膿腫和竇道形成-“硫磺顆?！睘樘卣鳌７啪€菌病由Langenbeek在1845 年首先敘述, 我國1904年首次在宜昌發(fā)現(xiàn)牛放線菌病, 1911年首次報告人顏面部放線菌病。,病原學(xué)特點,放線菌(Actinomycetes)

9、是一類絲狀分枝的單細胞原核微生物, 屬細菌的一種特殊類型。放線菌屬多為厭氧性或微需氧性，革蘭染色陽性、抗酸染色陰性, 菌體呈長絲狀, 纖細分枝, 直徑0.2 ～ 10μm, 其貌似真菌, 實為原核微生物，因菌落呈放射狀而得名。,病原學(xué)特點,放線菌是條件致病菌, 常寄生于人類或動物口腔齲齒、扁桃體隱窩，上呼吸道、胃腸道和泌尿生殖道（女性外生殖器）。人類放線菌病致病菌多為衣氏（以色列）放線菌，其他少見菌種有內(nèi)氏放線菌、齲齒放線菌等。,h

10、ttp://yixue.100xuexi.com,流行病學(xué),放線菌病特點：散發(fā)、內(nèi)源性疾病、無明顯傳染性;可發(fā)生于各個年齡組，青壯年多見，10歲以下兒童少見，男：女約為3：1，農(nóng)民及野外作業(yè)者較多見, 城市發(fā)病率為農(nóng)村的1 /10。主要侵犯口腔和面頸部(55%), 腹部(20%), 肺部(15%)。肺放線菌病發(fā)病率低，年發(fā)病率約為1/300000，但其在肺部致死疾病比例占到15%[2]。4.易感因素：如口腔衛(wèi)生差、糖尿病、免疫

11、抑制、營養(yǎng)不良、外科手術(shù)、口腔腫瘤或感染、頭頸部惡性腫瘤的放療中等。隨著人們生活質(zhì)量提高、衛(wèi)生條件改善及治療手段改進，放線菌感染率已顯著降低。但近年來抗生素、激素、細胞毒性藥物和免疫抑制劑大量應(yīng)用，該病的發(fā)病率又有增加趨勢。,發(fā)病機制,一般并不致病，當機體全身或局部（如皮膚粘膜機械屏障受損）抵抗力下降，尤其是同時伴有其它需氧菌感染而利于厭氧性的放線菌生長時，可引起放線菌??；肺放線菌病多伴發(fā)于因口咽部和胃腸分泌物吸入細小支氣管引起的肺

12、不張、肺炎。無抗生素時代，腹腔感染經(jīng)橫膈播散至胸腔引起肺部放線菌感染是主要致病途徑；隨著抗生素普及應(yīng)用，上述感染途徑已大大降低。極少數(shù)患者有明顯免疫缺陷或/和感染的放線菌致病性較強時，可引起嚴重的血行播散,治療,肺放線菌病是種可致死性感染性疾病，早期治療治愈率高達90% [4]。通過大量隨機對照實驗及臨床觀察證實青霉素為治療放線菌感染的首選抗生素[1]，但治療方案應(yīng)個體化，一般推薦劑量為：最初每天給予青霉素靜脈注射1800-240

13、0萬單位，持續(xù)2-6周后繼續(xù)給予青霉素或阿莫西林維持治療6-12個月。青霉素過敏者可改用四環(huán)素替代治療，孕婦可換用紅霉素，氯霉素及克林霉素也可供選擇[1、10]。手術(shù)治療目前尚有爭議，在已有并發(fā)癥如膿胸、竇道、肺膿腫等發(fā)生時單純抗生素抗感染治療效果不佳，需通過外科引流膿腫、膿胸同時切除竇道，術(shù)后立即給予抗生素作用于術(shù)區(qū)以防感染擴散。目前經(jīng)皮穿刺引流術(shù)聯(lián)合內(nèi)科藥物治療是一種為多數(shù)臨床醫(yī)生贊同的治療方式[11] 。近期有國外研究組應(yīng)用短期療

14、法治愈此類擴散性胸部放線菌感染。Kinnear和Macfarlare[7]報道了用抗生素治愈的19例胸部放線菌病患者平均時間為6周（最短時間為1周，最長為6個月），其中7例患者同時行手術(shù)治療。Hsieh等[12]用青霉素靜脈注射2周再持續(xù)給予3個月靜脈注射成功治愈16例患者，如有較大范圍胸部或腹部感染灶者不能使用短期療法（除非感染灶被切除）。術(shù)后必須使用足量抗生素，否則會引起嚴重并發(fā)癥如支氣管胸膜瘺或膿胸。目前尚無證據(jù)表明肺放線菌感染與

15、機體免疫力低下直接相關(guān)，但據(jù)統(tǒng)計散發(fā)的各病例多見于HIV感染患者、急性白血病化療期、肺或（和）腎移植術(shù)后及激素治療期等免疫力低下或者缺陷患者 [5、6],肺放線菌病,臨床表現(xiàn)：肺放線菌病臨床起病隱匿緩慢，病程可持續(xù)幾年，臨床癥狀及體征無特異性，根據(jù)受累部位可表現(xiàn)為不同的癥狀及體征。常見癥狀包括咳嗽、咳痰、痰血、發(fā)熱、胸痛等，這些表現(xiàn)類似于常見的呼吸道疾病如肺結(jié)核，肺癌，肺炎等; 累及胸膜可形成膿胸和胸壁瘺管并排出含硫磺色顆粒膿液; 累

16、及縱隔，可致呼吸困難或吞咽困難，嚴重者可導(dǎo)致死亡?？沙霈F(xiàn)肺部濕羅音、肺實變、胸膜摩擦音或胸腔積液等體征。,,Kim et al. BMC Infectious Diseases 2013, 13:216,實驗室檢查,,Kim et al. BMC Infectious Diseases 2013, 13:216,實驗室檢查,確診可通過收集下呼吸道分泌物、膿液或病理活檢，若在收集物中直接鏡檢發(fā)現(xiàn)硫磺顆粒、革蘭陽性放線菌絲即可診斷。痰培

17、養(yǎng)分離出以色列放線菌亦可確診，培養(yǎng)：將顆粒置于生理鹽水內(nèi)浸洗3次，避免污染，然后置于無抗生素的培養(yǎng)基上，在厭氧，室溫或37℃條件下觀察生長。標本久置，放線菌可能死亡，培養(yǎng)亦為陰性。但國內(nèi)醫(yī)院開展的一般是需氧培養(yǎng)，加上培養(yǎng)前往往已應(yīng)用抗生素，故很難培養(yǎng)出放線菌。瘺管壁活檢查見菌絲節(jié)段或硫磺顆?？纱_診。經(jīng)支氣管鏡活檢，經(jīng)皮肺穿刺，手術(shù)等病理組織學(xué)檢查是確診的主要途徑。,實驗室檢查,免疫試驗：由于制備穩(wěn)定的純抗原較困難，目前尚無實用價值,病

18、理,病理: 早期病灶中放線菌的周圍以中性粒細胞居多，形成多發(fā)膿腫，膿腫內(nèi)可查到“硫磺顆粒”，周圍有單核細胞和多核細胞，后期病灶中見上皮樣細胞和巨噬細胞，類似結(jié)核性肉芽組織。放線菌病在組織學(xué)上的確診有賴于在化膿灶內(nèi)找到“硫磺顆?！奔案锾m陽性的纖細分枝菌絲?！傲蚧穷w?！庇煞啪€菌、巨噬細胞、類上皮細胞、多核巨細胞、嗜酸粒細胞和漿細胞及外層纖維蛋白包裹，呈黃色，核心部分是菌絲纏結(jié)而成，菌絲向四周放射狀排列，形成菊花狀，菌絲末端有膠質(zhì)樣物質(zhì)，

19、組成鞘包圍，膨大呈棒狀，折光性強。,病理,http://past.ipathology.cn/,影像學(xué)檢查,為單側(cè)或雙側(cè)肺散在不規(guī)則片狀肺部炎性浸潤；結(jié)節(jié)狀的不規(guī)則致密影，可融合成實變，其中有不規(guī)則透亮區(qū)；亦可伴有胸腔積液；病變蔓延到肋骨和脊椎時，可見到骨膜炎征象，肋骨或脊椎破壞。病灶大多位于肺外周帶胸膜下。影像學(xué)表現(xiàn)上, 病變可表現(xiàn)為單發(fā)或多發(fā)結(jié)節(jié)腫塊影、大片實變影、斑片狀陰影、斑片影與結(jié)節(jié)、腫塊混合, 可伴鄰近胸膜改變。

20、胸部CT表現(xiàn)大多為單肺葉實變、團塊影、肺不張等。結(jié)論肺放線菌病影像學(xué)C T表現(xiàn)特異性相對較少, 且類似肺炎、肺膿腫、肺結(jié)核或肺癌等, 誤診率極高, 影像醫(yī)師和臨床醫(yī)師需引起注意。,,Kim et al. BMC Infectious Diseases 2013, 13:216,,Kim et al. BMC Infectious Diseases 2013, 13:216,,,,,,Kim et al. BMC Infectiou

21、s Diseases 2013, 13:216,,Kim et al. BMC Infectious Diseases 2013, 13:216,,Kim et al. BMC Infectious Diseases 2013, 13:216,,Kim et al. BMC Infectious Diseases 2013, 13:216,,所有6 例患者CT 均表現(xiàn)為肺葉外圍胸膜下的團塊狀影，與胸膜黏連，并可見鄰近胸膜增厚（圖1）

22、，其中右肺上葉2 例，左肺上葉2 例，左肺下葉2 例，病變多呈囊實性，實性部分多居外周，內(nèi)部可見空洞影（圖2），或多發(fā)大小不等的小氣泡影（圖3），邊緣模糊，并見炎性浸潤（圖4），增強掃描，病灶實性部分強化明顯（圖5），囊性部分無強化。,,Kim et al. BMC Infectious Diseases 2013, 13:216,,Kim et al. BMC Infectious Diseases 2013, 13:

23、216,診斷,放線菌病的確診需要從組織中分離出放線菌，但是培養(yǎng)陽性率較低。臨床常依賴組織病理學(xué)診斷：G+的纖細分枝菌絲, “硫磺顆?！?。（經(jīng)支氣管鏡活檢，經(jīng)皮肺穿刺，手術(shù)）下列情況需提高警惕:治療效果不佳的支氣管炎、肺部感染，原因未明的肺膿腫，胸腔積液；,鑒別診斷,本病需與肺結(jié)核﹑肺炎﹑肺癌﹑支氣管擴張等疾病相鑒別,影像學(xué)初步診斷情況（94名患者）,Kim et al. BMC Infectious Diseases 2013,

24、13:216,,Kim et al. BMC Infectious Diseases 2013, 13:216,3.肺不張、空洞、磨玻璃、胸腔積液,鑒別診斷,放線菌感染臨床癥狀根據(jù)受感染的器官而異,病變一部分可以愈合及纖維化, 形成纖維性結(jié)節(jié);而另一部分則可以發(fā)生新鮮病變, 并不斷擴大, 常年不愈。由于病變的不斷擴展, 且向遠處擴散, 常產(chǎn)生類似于腫瘤性結(jié)節(jié)及腫瘤擴散的印象, 此時易被誤診為惡性腫瘤。,Kim et al. BMC In

25、fectious Diseases 2013, 13:216,鑒別診斷,幾乎半數(shù)肺放線菌病患者胸部X線檢查可見2個或2個以上的肺空洞，但腫瘤或結(jié)核引起的內(nèi)臟損傷組織中無硫磺顆粒形成[7]，故可通過病理組織學(xué)檢查相鑒別。當病變累及肺部及相鄰胸膜引起胸腔積液、膿胸、胸膜肥厚及相鄰肋骨損害時，應(yīng)高度警惕肺放線菌感染。早期無特異性癥狀及體征，早期確診率低，僅不到7%[4]。放線菌為厭氧菌，很難通過一般痰培養(yǎng)檢測，且其為能寄生于機體壞死組織內(nèi)

26、的腐生菌，偶會于癌癥患者的痰液中檢出，使之更易引起誤診或漏診。臨床上可通過纖維支氣管鏡在X線斷層掃描定位及超聲引導(dǎo)下獲取病變組織用于診斷[8]。病檢組織標本應(yīng)置于無氧環(huán)境下，原代培養(yǎng)至分裂增殖需2-4周，半選擇培養(yǎng)基可加快其分裂增殖的速率[9]。免疫熒光可以分辨出經(jīng)福爾馬林固定的組織標本中所含的硫磺顆粒，因此確診應(yīng)綜合臨床及病理檢查：細菌培養(yǎng)陽性，病檢確定發(fā)現(xiàn)硫磺顆粒同時結(jié)合臨床癥狀、體征及抗生素治療效果。肺結(jié)核、霉菌感染、隱球菌感

27、染、厭氧菌感染、支氣管肺癌、淋巴瘤、間皮瘤、肺梗塞等疾病為肺放線菌的鑒別診斷。國內(nèi)有報道肺放線菌病缺乏典型的影像表現(xiàn)，而難于和化膿性病變?nèi)绶文撃[、滲出性病變?nèi)绶窝?、肺結(jié)核以及肺腫瘤性病變鑒別。肺放線菌病臨床癥狀和影像學(xué)無特異性， 極易誤診， 臨床上遇到胸部慢性病程， 疑診肺炎、結(jié)核、肺癌并阻塞性肺炎， 頭孢菌素等治療效果欠佳或易復(fù)發(fā)， 需警惕放線菌病可能， 盡早取得病理學(xué)證據(jù)， 避免不必要的用藥、手術(shù)。經(jīng)大劑量、長療程青霉素治療

28、可治愈。,誤診原因,誤診率高的原因有:①多數(shù)臨床醫(yī)生和檢驗人員認為放線菌感染比較罕見, 對其致病性重視不夠, 對病原菌缺乏認識。②在工作中,分離臨床標本中的放線菌比較困難,因為正常菌群的拮抗作用, 營養(yǎng)競爭, 這需要有標準的培養(yǎng)技術(shù),控制合適的生長條件和針對某些菌采用特殊的培養(yǎng)基。③使用不適當?shù)臋z驗方法導(dǎo)致檢出率下降。由于放線菌培養(yǎng)需要厭氧環(huán)境, 而目前大多數(shù)醫(yī)院開展的痰培養(yǎng)均是需氧培養(yǎng),加上培養(yǎng)前用藥影響,故痰培養(yǎng)均未能分離出放線菌。

29、④臨床實驗室仍未廣泛應(yīng)用檢驗放線菌很可靠的現(xiàn)代分類學(xué)方法。筆者體會需要強調(diào)的是肺放線菌病早期診斷和早期治療對預(yù)后甚為重要, 如能早期診斷, 能避免病程遷延以致形成膿腫或瘺管, 減少胸膜、胸壁乃至肋骨的累及。故臨床懷疑者,須積極獲取組織標本以尋求病理依據(jù)。纖支鏡檢查結(jié)合CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺可避免診斷性的外科手術(shù), 是確診的較好方法。,治療,采用藥物，手術(shù)及支持療法等綜合治療措施 （1）藥物治療：青霉素首選，用量及療程依病情而定。

30、 療程少于3個月容易復(fù)發(fā)和導(dǎo)致局部并發(fā)癥[1]。 推薦劑量靜脈18-24萬單位/日，2-6周，改口服阿莫西林6-12M[2]。 1、Kolditz M,et al. J Antimicrob Chemother 2009,63(4):839–841. 2、 Mabeze GF, Macfarlane J: Eur Respir J 2003,21(3):545–551.,治療,采用藥物，手術(shù)及支持療法等綜

31、合治療措施 （1）藥物治療：青霉素首選，用量及療程依病情而定。 療程3-6月，治愈率84.9%（45/53）； 延長療程至9-14月，并未減少復(fù)發(fā)率; 靜脈抗生素或口服抗生素?zé)o明顯差異； 初始內(nèi)科治療與外科治療預(yù)后無明顯差異[3]。3、Park et al. BMC Infectious Diseases 2014, 14:10,治療,（2）亦可與磺胺類藥合用。當青霉素過敏，無效或其他原因不

32、能耐受時，可選用紅霉素，四環(huán)素，林可霉素，頭孢氨芐青霉素，利福平等藥物放線菌對多種抗生素敏感。治療首選青霉素,大劑量, 長時間應(yīng)用。因為放線菌感染常合并產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶的細菌以及大腸桿菌等其他細菌感染, 所以需加入氨基糖甙類以及甲硝唑等抗生素, 因而選用抗生素還應(yīng)該與廣譜抗生素聯(lián)合用藥。青霉素過敏者采用四環(huán)素和紅霉素族抗生素, 由于糖皮質(zhì)激素抑制細胞介導(dǎo)的免疫作用, 對于嚴重進展性病例禁用。 （3）手術(shù)治

33、療：所有淺部病灶及竇道膿腫均應(yīng)切除，或切開引流。肋部，肺部病灶應(yīng)盡可能清除徹底，嚴重時可行肺葉切除。尚無明確指南。當不能排除肺癌、出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥（大咯血）、或內(nèi)科治療無效是可選擇手術(shù)治療[3]。 （4)支持治療：對于嚴重，泛發(fā)的患者應(yīng)注意補充營養(yǎng)，并適當應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑3、Park et al. BMC Infectious Diseases 2014, 14:10,治療,治療上應(yīng)個體化，具體治療方案制訂取決于病變初期情況、

34、感染部位以及治療的臨床和影像學(xué)反應(yīng)［4］。保守治療首選大劑量青霉素，但是當出現(xiàn)混合感染或?qū)η嗝顾剡^敏或耐藥時可選用磺胺類藥物或選用紅霉素、多西環(huán)素、頭孢曲松、亞胺培南等抗生素，療程一般需要半年至一年; 其次，高壓氧療法對抑制放線菌的發(fā)展能起到較好的作用，是當前采用的綜合治療方法之一。外科治療也占有重要地位，如肺部病灶經(jīng)內(nèi)科保守治療無效或懷疑為惡變者、膿腫形成或膿胸者。手術(shù)原則是切除病灶及治療并發(fā)癥，術(shù)后至少繼續(xù)藥

35、物治療1 ～ 2 個月［5］。該病若能早期診斷，及時治療，其預(yù)后較好，治愈率在90%以上3、Park et al. BMC Infectious Diseases 2014, 14:10,治療,早期診斷，病灶局限，大劑量青霉素療效好，堅持治療可獲痊愈。病程遷延，形成膿腫或瘺管，或累及胸膜、胸壁，還需手術(shù)治療，術(shù)后仍須青霉素治療，以防復(fù)發(fā)。3、Park et al. BMC Infectious Diseases