藥物化學中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物

1、第二章 中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物 Central Nervous System Drugs,作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，對中樞神經(jīng)活動起到抑制或興奮作用，用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。,第一節(jié) 鎮(zhèn)靜催眠藥 sedative-hypnotics第二節(jié) 抗癲癇藥 antiepileptics 第三節(jié) 抗精神病藥 antipsychotics第四節(jié) 抗抑郁藥 antidepressants

2、第五節(jié) 鎮(zhèn)痛藥 analgesics第六節(jié) 中樞興奮藥 central stimulants,內容包括：,第一節(jié) 鎮(zhèn)靜催眠藥 sedative-hypnotics,睡眠的作用,失眠的危害,失眠怎么辦？,作用：鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇、抗焦慮,特點：不同劑量產(chǎn)生不同作用,鎮(zhèn)靜藥: 使服用者處于安靜或思睡狀態(tài)的藥物。催眠藥: 引起類似正常睡眠狀態(tài)的藥物。,1、巴比妥類（20世紀初） 2

3、、苯并二氮雜卓類（20世紀60年代） 3、新型鎮(zhèn)靜催眠藥（20世紀90年代）,分類：,（一）基本結構通式：巴比妥酸的5，5-雙取代衍生物,一、巴比妥類,,,,,（二）理化性質：,1、弱酸性：溶于氫氧化鈉 或 碳酸鈉溶液,,,,2、水解性： 酰脲結構易水解,其鈉鹽水溶液放置易水解放出氨氣.,水解速度與溫度、pH有關 :10%溶液于35℃貯存時，在一個月內分解達22% 如于1℃貯存，二個月基本無變化

4、pH↑,水解↑,,3、與重金屬銅、汞、銀形成鹽的性質（可用于鑒別）：,a.吡啶硫酸銅反應：巴比妥類藥物與吡啶-硫酸銅試液反應，顯紫色。含硫巴比妥反應后顯綠色。,b.汞鹽反應：遇硝酸汞試液，生成白色膠狀沉淀， 溶于過量的試劑和氨試液中,c. 銀鹽反應：遇硝酸銀試液 ，生成銀鹽沉淀,,,（三）構效關系：,①作用的強弱和快慢與解離度、脂水分配系數(shù)有關；②作用時間的長短與5，5-取代基的代謝難易有關。,2、與脂水分配系數(shù)lgP的關系,3、代謝

5、方式主要為5位取代基的氧化，氧化的難易決定作用時間的長短。,1、與解離常數(shù)pKa的關系,解離度與藥效的關系（3個要點）：,體內解離度：在生理pH7.4的條件下，弱酸類,藥物發(fā)揮作用應有適當?shù)慕怆x度,分子形式透過生物膜離子形式產(chǎn)生作用,解離度和解離率,為什么巴比妥酸無活性？,巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸幾乎不能透過細胞膜和血腦屏障 進入腦內的藥量極微 無鎮(zhèn)靜、催眠作用,pKa 未解離百分率巴比妥酸 4.12

6、 0.05苯巴比妥酸 3.75 0.02,為什么5，5-雙取代巴比妥酸才可能有活性？,分子態(tài)易于吸收及進入中樞發(fā)揮作用Phenobarbital、Hexobarbital未解離的分子分別為50%和90.91% ,可進入中樞產(chǎn)生活性Hexobarbital 的作用比Phenobarbital快,什么是脂水分配系數(shù)？,脂溶性和水溶性的相對大小 化合物在互不混溶的非水相（常用正辛醇）和水相中分配平衡后,P

7、= C0/Cw,脂水分配系數(shù)與藥效的關系：,應有合適的的脂水分配系數(shù) 脂溶性 利于透過細胞膜水溶性 利于在體液中轉運保證藥物既能在體液中轉運，又能透過血腦屏障到達作用部位,代謝難易與藥物持續(xù)作用時間,代謝部位：肝臟代謝途徑：5位取代基的氧化易氧化 ? 藥物作用時間短 不易氧化 ? 藥物作用時間長,5位取代基對藥效的影響（2個要點）：,飽和直鏈烷烴或芳烴時，作用時間長,支鏈或不

8、飽和時，作用時間短,取代基的結構要求,1)總碳數(shù)以4-8為最好，碳數(shù)超過8則產(chǎn)生驚厥作用,2) 在酰亞胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性若在2個氮原子上都引入甲基，則產(chǎn)生驚厥作用,3)將C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加 ,如硫噴妥鈉，起效快,,（五）命名：,化學命名：以2，4，6（1H，3H，5H）嘧啶三酮為母體,通用名：-barbital，-巴比妥、-比妥,根據(jù)作用時間長短分為長時、中時、短時、超短時四類。P13,（四）分類

9、：,加氫,（六）合成方法：以丙二酸二乙酯為原料,（七）臨床應用：鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇、抗焦慮 缺點：成癮性、耐受性、安全范圍,自2001-04-09起，法國暫停所有含苯巴比妥的產(chǎn)品用于非癲癇適應癥,使用受限,內容小結,1，結構與命名2，發(fā)現(xiàn)3，合成4，理化性質5，作用 和 代謝6，同類藥物7，構效關系,基本概念：,根據(jù)藥物化學結構對生物活性的影響程度，或根據(jù)作用方式，宏觀上

10、將藥物分為結構特異性藥物和結構非特異性藥物。 結構特異性藥物生物活性與化學結構密切相關；結構非特異性藥物的作用與化學結構之間的關系較淺，主要與藥物的理化性質有關。藥物的結構是否有特異性與藥物的作用機制有關。,二、苯并二氮雜卓類,發(fā)展：20世紀60年代發(fā)展的一類藥物，療效好，安全作用：鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮的首選藥物， 有些也用作抗癲癇藥,基本結構發(fā)展及常用藥物化學命名構效關系代表藥物：地西泮,主要

11、內容：,（一）基本結構：,1，4-苯并二氮雜卓,卓,氮雜卓,苯并氮雜卓,苯并二氮雜卓,氯氮卓（利眠寧）1960年首先于用于臨床。 結構簡化后得到地西泮（安定）。,（二）發(fā)展及常用藥物,,,,,地西泮的代謝產(chǎn)物,,地西泮的取代基改變產(chǎn)物,,,在4,5位并入四氫噁唑環(huán)，可使作用增強。,,在苯二氮卓環(huán)1，2位上并合三唑環(huán)，增加了對代謝的穩(wěn)定性，并可提高其與受體的親和力。如:,留言內容：【三唑侖】（Triazolam）（別名迷昏藥、蒙汗藥、麻

12、醉藥） 強力的安眠鎮(zhèn)定用藥，致眠效果是安定的五十至一百倍，每次用藥0.25mg~0.5mg，可以伴隨酒精類共同服用，致眠效果大概持續(xù)六個小時以上。無任何味道，壓碎后溶于水中，飲料里，或食品中，（咖啡除外）4片即可，十 分鐘起效， 5元/片 200元/瓶 每瓶50片 2瓶以上選擇貨到付款,小結：苯二氮卓類藥物的結構類型,母環(huán)：1，4苯并二氮雜卓,（三）化學命名,,地西泮化學名：,,1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氫-2H-1，4-苯

13、并二氮雜卓-2-酮,標示氫,,雜環(huán)母核含有最大數(shù)目的非累積雙鍵后，還有飽和的原子存在，并且可能出現(xiàn)的位置不止一處，那么就要用標氫的方式加以命名，用斜體大寫的H標明。,,什么是“標示氫”？（3個要點）,標氫的命名，1）用來區(qū)別不同的異構體； 2）給出主要功能基的位置。,,,1,2-二氫-3H-2,3-二氫-1H- 1,4-苯并二氮雜卓1,3-二氫-2H-,,,3H- or 1H-1

14、,4-Benzodiazepine,,標氫和加氫的區(qū)別,環(huán)系中由于官能團的引入所產(chǎn)生的氫-------加氫,環(huán)系中的不飽和位置----標氫,格式不同,（四）苯二氮卓類藥物的構效關系,1、均含有1,3-二氫-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮的母核，結構中七元亞胺內酰胺環(huán)是產(chǎn)生藥效的必要結構。  2、1位N上引入長鏈烴基可延長作用；3位的一個氫原子可被羥基取代，雖然活性稍有下降，但毒性很低。7位引入吸電子基團（如-

15、NO2 ）能增強生理活性，5位苯環(huán)的2′位引入吸電子基團（如-Cl）可使活性增強。3、在1,2 位或4,5位并入雜環(huán)，例如：在1,2 位并入三唑環(huán)或咪唑環(huán)，在4,5位并入四氫噁唑環(huán)，由于提高了藥物對受體的親和力和藥物對代謝的穩(wěn)定性，生物活性增強。,,,（五）地西泮,1、性質：遇酸(或堿液)受熱易被水解 ---水解性,酰胺水解-----1,2開環(huán)烯胺水解-----1,4開環(huán),,在胃酸作用下，4，5 開環(huán) 進入堿性 腸道，又閉環(huán)

16、 4，5 開環(huán)，不影響 生物利用度,可逆性水解,如何通過結構修飾增加1，2位的水解穩(wěn)定性？,如何通過結構修飾避免1，2位的水解？,在7位和1，2位有強的吸電子基團存在時，水解反應幾乎都在4，5位上進行（如-NO2或三唑環(huán)等）。硝西泮、氯硝西泮、三唑侖等的作用之所以強，可能與此有關。,2、藥物代謝,在肝臟進行 去甲基（NHCH3）C-3的羥基化 1位去甲基及3位羥基化的代謝產(chǎn)物仍有活性羥基代謝產(chǎn)物與葡萄糖醛酸結合排出,3、

17、藥物作用,作用靶點：中樞的苯二氮卓受體發(fā)揮安定、鎮(zhèn)靜、催眠、肌內松弛及抗驚厥作用 ，主要用于治療神經(jīng)官能癥,較好的抗焦慮和鎮(zhèn)靜催眠作用，安全范圍大 目前已完全取代了巴比妥類等傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥物,三、新型鎮(zhèn)靜催眠藥,1、酒石酸唑吡坦,2、阿吡坦,3、佐匹克隆,,唑吡坦的介紹,第一個上市的咪唑并吡啶類鎮(zhèn)靜催眠藥 目前已成為歐美國家的主要鎮(zhèn)靜催眠藥 常用酒石酸鹽,作用靶點：,選擇性地與苯二氮卓ω1受體亞型結合 與ω2、 ω3受體亞型親

18、和力很差,作用特點：具較強的鎮(zhèn)靜、催眠作用，劑量小，時間短 對呼吸系統(tǒng)無抑制作用 抗驚厥和肌肉松弛作用較弱在正常治療周期內，極少產(chǎn)生耐受性和身體依賴性,內容小結,1，基本結構2，發(fā)展及常用藥物3，化學命名4，構效關系5，典型藥物：地西泮,癲癇的分類作用：中樞抑制作用抗癲癇藥的結構類型典型藥物,第二節(jié) 抗癲癇藥,巴比妥類氫化嘧啶二酮類乙內酰胺類堊唑酮類丁二酰亞胺類,環(huán)內酰

19、脲類,,一、苯妥英鈉 sodium phenytoin,一）化學名：5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮鈉鹽,,,,,二）理化性質,1、苯妥英的弱酸性成鈉鹽制成注射劑 鈉鹽注射劑不能和酸性藥物配伍使用鈉鹽水溶液不能與空氣長時間接觸 2、堿性溶液中水解，放出氨氣應制成粉針劑，用前臨時配制3、成鹽反應與吡啶硫酸銅試液反應顯藍色。 苯妥英鈉水溶液與二氯化汞試液反應，生成白色沉淀，但不溶于氨試液中。,三）體內代謝,主要被肝

20、微粒體酶代謝 主要代謝產(chǎn)物無活性的5-（4-羥苯）-5-苯乙內酰脲約20%以原形由尿排出具有“飽和代謝動力學”的特點治療指數(shù)低,治療癲癇大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥但對小發(fā)作無效。,四）作用,二、卡馬西平 carbamazepine,一）結構特點2個苯環(huán)與氮雜環(huán)駢合而成的二苯并氮雜卓類化合物。具有尿素的結構,二） 化學命名5H-二苯并[b，f]氮雜卓-5-甲酰胺,稠環(huán)化合物的命名規(guī)則：1）母環(huán)各邊按順序標以a,b,c。。

21、。。。2）稠和環(huán)各原子按順序標以1，2，3.。。。3）稠和環(huán)并［稠和環(huán)數(shù)字-母環(huán)字母］母環(huán),,注意： 以母環(huán)為準，方向相同的數(shù)字從小到大，方向相反的數(shù)字從大到小。,咪唑［1，2-a］并吡啶,舉例：,,三）理化性質1、結構為一個大的共軛體系，乙醇溶液在一定波長下有最大吸收。2、光照條件下形成二聚體和10，11-環(huán)氧化物（圖），變成橙黃色。避光保存。3、片劑在潮濕環(huán)境中硬化（二水合物），溶解↓，吸收↓，藥效

22、↓。干燥保存。,四）代謝在肝臟廣泛代謝，代謝物主要自尿排出，一部分自糞便排出 10，11位環(huán)氧化物也具有抗癲癇活性誘導肝藥酶，聯(lián)合用藥,五） 作用,口服從胃腸道吸收由于水溶性差，故吸收較慢且不規(guī)則用于治療癲癇大發(fā)作和綜合性局灶性發(fā)作,相關藥物,10位引入羰基，得到奧卡西平(oxcarbozepine)奧卡西平的耐受性更好,六)合成,二、鹵加比 halogabide,一) 化學命名,4-[[（4-氯苯基）（5-氟-2-羥

23、基苯基）甲叉基]氨基]丁酰胺,二）結構特點： 載體聯(lián)結前藥。二苯基甲叉基增加藥物的脂溶性，更易通過血腦屏障進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。,前藥： 前體藥物（簡稱前藥)是一類體外活性較小或無活性，在體內經(jīng)酶或非酶作用釋放出活性物質（即原藥，又稱母藥）以發(fā)揮藥理作用的化合物。,三）作用,作用于GABA受體發(fā)揮作用對癲癇、痙攣狀態(tài)和運動失調均有良好的治療效果口服吸收迅速,四）生物轉化過程,內容小結,1，苯妥英鈉2，卡馬西平3

24、，前藥,抗精神失常藥 Psychotherapeutic Drugs,精神失常，又稱精神障礙。,發(fā)展歷史,20世紀初，抑郁癥的早期治療，巴比妥類，使意識喪失數(shù)日1938年，電擊，控制癲癇發(fā)作，也可減輕抑郁癥，至今嚴重抑郁癥仍使用電驚厥療法1928年發(fā)現(xiàn)腦中第一個神經(jīng)遞質ACh1948年發(fā)明碳酸鋰，用于抗躁狂，1970年FDA正式通過1952年分離到利血平，次年用作鎮(zhèn)靜藥1950年代，單胺氧化酶抑制劑開發(fā)成功，異丙煙肼成為

25、現(xiàn)代第一個抗抑郁藥,1958年發(fā)表丙咪嗪的抗抑郁作用1968年Carlsson的研究成果，5-羥色胺再攝取抑制劑，2000年Nobel獎。1987年氟西汀上市，為94年全球最暢銷藥品第二名1954年FDA批準氯丙嗪正式上市1954年“神奇的藥物”眠爾通，第一棵“搖錢樹”1961年利眠寧上市，前所未有的成功1963年地西泮上市，迅速成為藥物史上應用最為廣泛的處方藥身體依賴性、心理依賴性、成癮性大量出現(xiàn)人類對于鎮(zhèn)靜藥的需求是永

26、無止境的,又稱強安定藥或神經(jīng)阻滯藥，抗精神分裂癥藥不影響意識 -控制興奮、躁動及幻覺、妄想等癥狀 -激活精神，改善退縮、淡漠等癥狀,第三節(jié) 抗精神病藥 antipsychotics,抗精神病藥,具有不同程度的鎮(zhèn)靜作用 同時具有藥物選擇性對抗和治療作用不產(chǎn)生成癮性,藥物作用特點,作用機制,精神分裂癥可能與患者腦內DA過多有關,本類藥物能阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)及中腦-皮質通路的DA受體，減低DA功

27、能,腦內多巴胺能神經(jīng)通路的分布及主要功能 ：黑質-紋狀體系統(tǒng)：該通路所含有的DA占全腦含量的70%以上，是錐體外系 運動功能的高級中樞，主要調控錐體外系運動功能。中腦-邊緣系統(tǒng)： 調控情緒和感情表達活動 中腦-皮層系統(tǒng)： 調節(jié)認知、思想、感覺、理解和推理能力 結節(jié)-漏斗系統(tǒng)： 調控垂體激素的分泌和體溫調節(jié) 延髄化學感受區(qū)： 調控嘔吐反應 中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦-皮層系統(tǒng)主要調控人類的精神活動。精神分裂癥（尤其是I

28、型）是由于中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦-皮層系統(tǒng)的D2受體功能亢進所致。,精神分裂裂癥按陽性、陰性癥狀群進行分型。陽性癥狀指精神功能的異常或亢進，包括幻覺、妄想、明顯的思維形式障礙、反復的行為紊亂和失控。陰性癥狀指精神功能的減退或缺失，包括情感平淡、言語貧乏、意志缺乏、無快感體驗、注意障礙。I型精神分裂癥（陽性精神分裂癥）以陽性癥狀為特征，對抗精神病藥物應良好，無認知功能改變，預后良好，生物學基礎是多巴胺功能亢進；II型精神分裂癥

29、（陰性精神分裂癥）以陰性癥狀為主，對抗精神病藥物反應差，伴有認知功能改變，預后差，腦細胞喪失退化（額葉萎縮），多巴胺功能沒有特別變化；混合型精神分裂癥包括不符合I型和II型精神分裂癥的標準或同時符合的患者。,按化學結構分類：按作用分類：,分類,典型藥物 氯丙嗪 、氯氮平,（一）氯丙嗪,結構及命名理化性質體內代謝優(yōu)勢構象結構修飾及改造,一）結構和命名,N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺鹽酸

30、鹽,1、還原性：吩噻嗪母環(huán)，易被氧化,變色，變質 注射劑的抗氧化：用抗氧劑,,二）理化性質,注射液中加入抗氧劑可阻止變色對氫醌連二亞硫酸鈉亞硫酸氫鈉維生素C等,2、光化毒反應,,如何避免光化毒反應？,3、 鑒別反應：,,a, 本品水溶液遇氧化劑時氧化變色 加硝酸后可能形成自由基或醌式結構而顯紅色,與三氯化鐵試液作用顯穩(wěn)定的紅色,b, 苦味酸鹽結晶 （mp.175~179℃）,三）體內代謝

31、,在肝臟經(jīng) 微粒體藥物代謝酶 氧化 體內代謝極 復雜 在尿中存在20多種代謝物可檢測的代謝物有100多種 硫原子氧化，苯核羥化，側鏈去N-甲基和側鏈的氧化等,代謝過程,側鏈去N-甲基側鏈的氧化,臨床應用,多方面的藥理作用，安定作用較強治療精神分裂癥和狂躁癥 亦用于鎮(zhèn)吐、強化麻醉及人工冬眠等,四）優(yōu)勢構象：順式,Chlorpromazine和多巴胺的構象能部分重疊,2位的氯原子的作用,引起 分子 不對稱性 抗精神病作用藥物

32、的重要的結構特征側鏈傾斜于 含氯原子的苯核 失去氯 無抗精神病作用,四）結構修飾和改造,氟奮乃靜庚酸酯和癸酸酯,藥效兩周,藥效四周,氟奮乃靜的長效藥物,側鏈醇羥基與長鏈脂肪酸成酯—前藥 改變脂溶性，延長作用時間 供肌注 適用于拒服藥、以及需 長期治療的患者,吩噻嗪母核的改變，產(chǎn)生新結構類型母核硫原子可用 -CH=CH-, -CH2CH2-， -CH2O-, -CH2S-, -CH2N-等取代,仍有抗精神病

33、作用，有的成為抗抑郁藥。母核氮原子可用-C=取代，衍生出噻噸類。,氯普噻噸　Chlorprothixene,泰爾登,結構特點,有雙鍵 存在幾何異構體順式（α）和反式（β） 抗精神病作用 順式比反式強7倍,解釋,順式異構體 與 多巴胺分子 部分重疊,作用,與Chlorpromazine相似 用于 伴有抑郁和焦慮的精神分裂癥更年期抑郁癥焦慮性神經(jīng)官能癥,結構改造-泰爾登類似物,珠氯噻醇,氟哌噻噸,二）氯氮平　Cloza

34、pine,氯扎平,一）結構特點,屬二苯并氮雜卓類抗精神病藥,二）作用,廣譜抗精神病藥，作用強 臨床用以治療多種類型精神分裂癥錐體外系反應輕 ，非經(jīng)典的藥物對其它藥物治療無效的病人也可能有效,三）作用靶點,阻斷多巴胺受體的作用，弱 對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多種受體有作用,四）治療毒性（由代謝物引起）,在微粒體或嗜中性白血球和骨髓細胞中產(chǎn)生硫醚類代謝物，引起毒性使用時需監(jiān)測白細胞數(shù)量,五）藥物代謝,口服吸收好， 肝臟首過代謝 生物利用度

35、 50% 在體內經(jīng)N-氧化，N-去甲基，去鹵素等廣泛代謝 代謝產(chǎn)物主要從尿、糞便中排出僅5%以原藥排出,六）構效關系,集中2，5，8位 的 取代得到一系列常用 藥物,非經(jīng)典的抗精神病藥,利培酮,奧氮平,抗精神病藥的研究目標,分開 抗精神病作用與錐體外系副作用 Clozapine具有較好的抗精神病作用，錐體外系反應輕且基本上不發(fā)生遲發(fā)性運動障礙,丁酰苯類： 在研究鎮(zhèn)痛藥哌替啶的衍生物的過程中，發(fā)現(xiàn)丁酰苯類似物具

36、有氯丙嗪樣作用。用于臨床的藥物主要有：,自學內容,二苯丁基哌啶類：    對丁酰苯類的結構改造發(fā)展了二苯丁基哌啶類。例如五氟利多（Penfluridol）、匹莫齊特（Pimozide）、氟司必林（Fluspirilene）等。為長效抗精神病藥。,苯酰胺類：    舒必利（Sulpiride）、硫必利（Tiapride）具有與氯丙嗪相似的抗精神病效能，前者

37、能止吐并抑制胃液分泌，后者還具有鎮(zhèn)痛作用。,內容小結,1、重點藥物鹽酸氯丙嗪 （結構、命名、性質、代謝、活性構象）氯氮平（結構、特點、代謝毒性）2、其它抗精神病藥物（自學）,第四節(jié)　抗抑郁藥,Antidepressants,抑郁癥屬精神失常的一種,表現(xiàn)情緒異常低落常有強烈的自殺傾向自主神經(jīng)或軀體性伴隨癥狀,第四節(jié)　抗抑郁藥 Antidepressants,,發(fā)病率逐年增高,抑郁癥患者都是天才，像打碎自己腦殼的海明威和川端康

38、成,抑郁癥的機制,可能與腦內神經(jīng)遞質濃度的降低有關去甲腎上腺素（NE）5-羥色胺（5-HT）,抗抑郁藥分類,按作用機制去甲腎上腺素重攝取抑制劑（三環(huán)類抗抑郁藥）單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑（SSRIs）,主要內容鹽酸丙咪嗪氟西汀SNRI類抗抑郁藥：文法拉辛,鹽酸丙咪嗪　Imipramine Hydrochloride,乙撐基替代吩噻嗪的硫,結構與化學名,N，N-二甲基-10，11-二氫-5

39、H-二苯并[b，f]氮雜卓-5-丙胺 鹽酸鹽3-（10，11-Dihydro-5H-dibenez[b，f]azepine-5-yl）propyldimethylamine hydrochloride,發(fā)現(xiàn),1940s 合成的二芐亞胺化合物之一動物試驗 --作鎮(zhèn)靜的臨床試驗 臨床觀察，發(fā)現(xiàn)對抑郁癥病人有效 以后被用作抗抑郁藥,穩(wěn)定性,本品固體及水溶液穩(wěn)定 加速試驗中發(fā)生降解,代謝途徑,在肝臟代謝生成活性代謝物去甲丙咪嗪(

40、地西帕明） Imipramine和Desipramine均可進入血腦屏障,,作用,本品適用于治療內源性抑郁癥反應性抑郁癥更年期抑郁癥也可用于小兒遺尿,氟西汀,Fluoxetine百憂解,結構與化學名,N-甲基-3-苯基-3-（4-三氟甲基苯氧基）丙胺鹽酸鹽N-Methyl-3-[4-(trifluoromethyl) phenoxy] benzenepropanamine,立體結構和代謝,含手性碳原子 用外消旋體， S體

41、的活性較強 本品在胃腸道吸收，在肝臟代謝成活性的去甲氟西汀，在腎臟消除 在體內S體的代謝消除較慢,作用與機制,選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑（SSRI）提高5-羥色胺在突觸間隙中的濃度，從而改善病人的情緒 用于抗抑郁，選擇性強 與三環(huán)類抗抑郁藥相比療效相當 較少抗M受體的副作用和較少心臟毒性,同類藥物,結構差異較大，似無共同的結構但作用機制相似，臨床用途和氟西汀類似尚未見該類藥物構效關系的研究,SNRI類抗抑郁藥,對5-

42、羥色胺和去甲腎上腺素系統(tǒng)均有抑制的藥物抑制5-HT和NA的重攝取文拉法辛(venlafaxine)，P41,,第五節(jié) 鎮(zhèn)痛藥 Analgesics,疼痛,劇烈疼痛 使病人感覺痛苦 危及生命血壓降低，呼吸衰竭，甚至導致休克,作用于身體的傷害性刺激,在腦內的反映 保護性警覺機能 許多疾病的常見癥狀,鎮(zhèn)痛藥,對痛覺中樞有選擇性抑制作用，使疼痛減輕或消除的藥物不影響 意識 不干擾 神經(jīng)沖動的傳導 不影響

43、 觸覺及聽覺等銳痛，作用強,缺點：麻醉性鎮(zhèn)痛藥,（Narcotic Analgesics)“連續(xù)使用后易產(chǎn)生身體依賴性、能成癮癖的藥品” 聯(lián)合國國際麻醉藥品管理局 列為管制藥物 毒品（嗎啡、可卡因、大麻…）,珍愛生命，拒絕毒品,毒品可刺激大腦皮層產(chǎn)生欣快感及視、聽、觸等幻覺 用藥后極短時間，可產(chǎn)生“毒癮” 大劑量使用 則 可刺激脊髓造成驚厥整個神經(jīng)系統(tǒng)抑制 呼吸衰竭而死亡,作用分類,阿片受體激動劑 阿片受體部分激動

44、劑（混合型激動-拮抗劑） 阿片受體拮抗劑,來源分類,阿片生物堿類：嗎啡合成鎮(zhèn)痛藥：哌替啶半合成鎮(zhèn)痛藥：埃托啡內源性阿片樣肽類,比較:解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥,作用部位 外周 中樞作用靶點 環(huán)氧合酶 阿片受體不能代替嗎啡類使用 它只對慢性鈍痛有良好的作用牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關節(jié)痛 無成癮性,一、阿片生物堿類,鹽酸嗎啡（Morphine Hydrochloride）,結

45、構特征：1、五個環(huán)組成的剛性分子 2、兩個羥基 3、一個叔胺 4、5個手性碳（5、6、9、13、14） 5、B/C環(huán)呈順式。C/D環(huán)呈反式，C/E環(huán)呈順式，,性質：,1、酸堿兩性,2、嗎啡及其鹽的水溶液不穩(wěn)定，放置過程中，受光催化易被空氣中的氧氧化變色，生成毒性大的雙嗎啡

46、或稱偽嗎啡,如何防止嗎啡注射液的氧化？,3、嗎啡被鐵氰化鉀氧化后再與三氯化鐵試液反應，生成亞鐵氰化鐵（普魯士藍）顯藍綠色，可待因無此反應，可供鑒別。,4、生物堿反應：嗎啡與生物堿顯色劑甲醛硫酸試液反應即顯紫堇色；與鉬硫酸試液反應顯紫色，繼變?yōu)樗{色，最后變?yōu)樽鼐G色。,5、脫水重排反應：嗎啡與鹽酸或磷酸加熱反應，經(jīng)分子重排生成的阿撲嗎啡，具有鄰二酚結構，更易被氧化，在堿性條件下被碘氧化后，有水和醚存在時，水層呈綠色，醚層呈紅色，中國藥典用此

47、反應對鹽酸嗎啡中的雜質阿撲嗎啡作限量檢查。,作用：嗎啡為μ阿片受體強激動劑，鎮(zhèn)痛作用強。但是，不良反應多，成癮性強，濫用危害極大。需按國家頒布的《麻醉藥品管理條例》管理。,二、半合成鎮(zhèn)痛藥,嗎啡結構中官能團的改變：,1）成醚：C3位甲醚化，得到可待因，鎮(zhèn)咳作用,2）酰化：C3，C6位二乙酰化，得到海洛因，成癮性、毒性大大↑,3）氧化：,雙氫嗎啡酮C3位甲醚化，得到雙氫可待因酮，作用↑，成癮性↑,4）引入C14位羥基，作用↑。如雙氫嗎啡酮

48、引入C14位羥基，得到羥基嗎啡酮，作用↑ ，成癮性不增加。,5）N上甲基被取代：,6）高效鎮(zhèn)痛藥：埃托啡和二氫埃托啡,1000倍 1.2萬倍 20-30倍，部分激動劑 成癮性↓,三、全合成鎮(zhèn)痛藥,1）嗎啡烴類,嗎啡結構中基本骨架的

49、改變--得到四個結構類型,2）苯嗎喃類,部分激動劑 作用 ?型受體 大劑量時有輕度拮抗Morphine的作用 用于鎮(zhèn)痛 效力為Morphine三分之一為Pethidine的三倍 副作用小，成癮性小,噴他佐辛　Pentazocine,鎮(zhèn)痛新,3）哌啶類,鹽酸哌替啶作用↓，成癮性↓,4）氨基酮類,鹽酸美沙酮,為阿片受體激動劑 鎮(zhèn)痛效果比嗎啡、哌替啶強 左旋體鎮(zhèn)痛作用20倍 于右旋體 適用于各種劇烈疼痛 顯著鎮(zhèn)咳作用成

50、癮性小---脫癮療法,鹽酸哌替啶,Pethidine Hydrochloride杜冷?。―olantin）,結構和命名,1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽1-Methyl-4-phenyl-4-piperidine- carboxylic acid ethyl ester hydrochloride,發(fā)現(xiàn),先作阿托品樣藥物研究（解痙）發(fā)現(xiàn)較強的鎮(zhèn)痛作用1939年作鎮(zhèn)痛藥引入臨床,理化性質,水解性 （酯）在酸催化下 易水

51、解 在pH 4時最穩(wěn)定，短時間煮沸不致破壞,合成,肝臟代謝,主要代謝方式---水解、去甲基 產(chǎn)物：哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸 與葡萄糖醛酸結合經(jīng)腎臟排泄,阿片?受體 激動劑 用于各種劇烈疼痛的止痛 鎮(zhèn)痛活性 為Morphine的1/10 但成癮性亦弱，不良反應少,起效快，作用時間短 常用于分娩疼痛對新生兒呼吸抑制作用影響較小 具有解痙作用 口服效果較嗎啡好,作用及特點,四、內源性鎮(zhèn)痛物質,鎮(zhèn)痛藥,,阿片受

52、體,內源性鎮(zhèn)痛物質,,腦啡肽,74年發(fā)現(xiàn) 在腦內分布與阿片受體分布相似 與阿片受體結合后產(chǎn)生Morphine樣作用,現(xiàn)發(fā)現(xiàn)與嗎啡作用相似的肽類20多種，統(tǒng)稱內啡肽。因成癮性，穩(wěn)定性問題未能用于臨床,五、阿片受體模型,平坦的芳環(huán) 堿性中心 堿性中心和平坦結構在同一平面上有哌啶類的空間結構 烴基突出于平面的前方,共同的結構特征為：,三點結合的假想受體圖象,平坦的結構,平坦的芳環(huán),陰離子部位,方向合適的空穴，與哌啶環(huán)相適應,堿

53、性中心，堿性中心和平坦結構在同一平面上,有哌啶或類似于哌啶的空間結構，烴基突出于平面的前方,強效鎮(zhèn)痛藥激動劑、拮抗劑、激動拮抗劑內啡肽類的作用,解釋？,鎮(zhèn)痛藥研究方向,尋找高效、低毒、非成癮性的鎮(zhèn)痛藥阿片受體和受體亞型的發(fā)現(xiàn)新的靶點,目前一些κ受體激動劑如鎮(zhèn)痛新，由于其對κ受體結合選擇性不高，在與κ受體結合的同時，也能與?受體結合，產(chǎn)生致幻等副作用 尋找專屬性的κ受體激動劑，有可能發(fā)現(xiàn)高效、低毒的非成癮性鎮(zhèn)痛藥,1.尋找專屬性

54、的κ受體激動 P47 表2-18,2. 提高對?受體亞型的選擇性,發(fā)現(xiàn)?受體具有可能微小差別的二種亞型?1和?2 ?1受體為純鎮(zhèn)痛受體 ?2受體與一些副作用有關 如呼吸抑制作用等 尋找專屬性的?1受體激動劑，有可能發(fā)現(xiàn)高效非成癮性的鎮(zhèn)痛藥,3. 新鎮(zhèn)痛靶點的研究,谷氨酸受體、乙酰膽堿受體、神經(jīng)肽受體等作鎮(zhèn)痛藥靶點 可望新型無成癮性的鎮(zhèn)痛藥減少阿片類的用量和副反應,內容小結,1，鎮(zhèn)痛藥的分類2，嗎啡的結構改造和修飾

55、3，半合成鎮(zhèn)痛藥的結構類型和代表藥物4，三點結合學說5，典型藥物：嗎啡、哌替啶,提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的藥物,作用部位：大腦、延腦和脊髓 有一定程度的選擇性,劑量 ? ，作用強度 ? ，作用范圍 ? ，選擇性 ?,第六節(jié)　中樞興奮藥 Central Stimulants,使用時應注意,用量過大時,強烈的興奮導致驚厥 過度抑制,危及生命 必須細心觀察病人用藥后的反應，注意控制用量,分類：依作用部位分類,1，興奮

56、大腦皮層的藥物(精神興奮藥) 咖啡因、哌醋甲酯等2，興奮延髓呼吸中樞 尼可剎米、洛貝林等3，促進大腦功能恢復的藥物 吡拉西坦、甲氯芬酯等,按照化學結構及來源分類,生物堿類：咖啡因酰胺類衍生物：吡拉西坦苯乙胺類

57、 其它類,主要學習內容,1，咖啡因　2，吡拉西坦,咖啡因　Caffeine,三甲基黃嘌呤,1，3，7-三甲基-3，7-二氫-1H - 嘌呤 -2，6-二酮一水合物,制備,存在于咖啡豆及茶葉中 早年從植物中提取 現(xiàn)多采用全合成方法制備,一杯茶50mg 咖啡因,全合成路線,,,1, 嘧啶環(huán),2, 嘌呤環(huán),半合成方法,茶堿的甲基化,咖啡因,理化性質,1，堿性2，水解開環(huán)3，鑒別反應,堿性,極弱，pKa(HB+) 0.

58、6與強酸不能形成穩(wěn)定的鹽如鹽酸、氫溴酸Caffeine可與有機酸或其堿金屬鹽等形成復鹽，加大水中溶解度,水解性,水解開環(huán)（酰脲結構）對堿不穩(wěn)定與堿共熱,（開環(huán)、脫羧）生成咖啡亭 石灰水無影響（用于生產(chǎn)）,安鈉咖,苯甲酸鈉咖啡因 由于分子間形成氫鍵，水溶度增大可制成注射劑,鑒別反應,碘試液反應紅棕色沉淀,在過量的氫氧化鈉試液中，沉淀復溶解,鑒別反應,紫脲酸銨反應黃嘌呤類生物堿（氧化后縮合）,作用,抑制磷酸二酯酶的活性，

59、減少cAMP的分解 加強大腦皮層的興奮過程,用于中樞性呼吸衰竭，循環(huán)衰竭，神經(jīng)衰弱和精神抑制等 還具較弱的興奮心臟和利尿作用,同類藥物,天然存在的黃嘌呤類衍生物環(huán)取代甲基的多少及位置稍有不同,柯柯豆堿,茶堿,Caffeine,藥理作用比較,中樞興奮作用Caffeine > 茶堿 > 柯柯豆堿松弛平滑肌及利尿作用茶堿 > 柯柯豆堿 > Caffeine,用途,Caffeine 中

60、樞興奮藥茶堿 平滑肌松弛藥 利尿及強心藥柯柯豆堿 現(xiàn)已少用,氨茶堿（Aminophylline）,茶堿與乙二胺成的鹽溶于水，可注射對平滑肌的舒張作用較強用于治療支氣管哮喘,吡拉西坦,Piracetam 腦復康吡乙酰胺,結構和命名,2-（2-氧代-吡咯烷-1-基）乙酰胺2-Oxo-1-pyrrolidineacetamide,合成

61、,,作用,γ-內酰胺類腦功能改善藥 直接作用于大腦皮質 有激活、保護和修復神經(jīng)細胞的作用可改善輕度及中度老年癡呆者的認知能力但對重度癡呆者無效可用于治療腦外傷所致記憶障礙及弱智兒童,作用靶點,通過對谷氨酸受體通道的調節(jié) 能促進海馬部位乙酰膽堿的釋放，增加膽堿能傳遞,作用特點,對中樞作用的選擇性強限于腦功能（記憶、意識等）的改善 精神興奮的作用弱無精神藥物的副作用無成癮性,同類藥物,改變2-吡咯烷酮的1，4位取代基團,