腦梗死與腦血管儲備

1、腦梗死與腦血管儲備,南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 徐麗君,,主要內(nèi)容,腦梗死病理生理演變過程腦梗死后“自身搭橋”激肽釋放酶與腦血管儲備尤瑞克林治療腦梗死,腦缺血病理生理演變過程,,,腦血管缺血,級聯(lián)式損傷：如能量障礙、細(xì)胞酸中毒、興奮性氨基酸釋放增加、炎性反應(yīng)、自由基生成、凋亡基因激活等。,神經(jīng)細(xì)胞損傷,onset,3hour,6hour,48hour,7days,目標(biāo)1: 血管再通,恢復(fù)血流灌注,挽救半暗帶,目標(biāo)2：建立側(cè)

2、支循環(huán),改善血流灌注,挽救缺血半暗帶,目標(biāo)3：抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞再生,,,,,,一個治療缺血性卒中的藥物，必須滿足部分或全部治療進(jìn)程目標(biāo),治 療 目 標(biāo),,腦對缺血的代償,平均灌注壓(mmHg),主要內(nèi)容,腦梗死病理生理演變過程腦梗死后“自身搭橋”激肽釋放酶與腦血管儲備尤瑞克林治療腦梗死,腦血管儲備,,腦血管儲備,血流儲備 結(jié)構(gòu)儲備 代謝儲備 功能儲備 化學(xué)儲備,,小血管的擴(kuò)張,側(cè)支血管開放和新生血

3、管形成,逆轉(zhuǎn)右移的腦動脈自動調(diào)節(jié)曲線,提高預(yù)適應(yīng)能力,腦循環(huán)儲備力失代償，神經(jīng)元功能出現(xiàn)異常，通過腦代謝儲備力作用維持神經(jīng)元正常代謝,,,,,,,,,,,,,,側(cè)支循環(huán),一級側(cè)支循環(huán),二級側(cè)支循環(huán),前交通動脈,后交通動脈,（ACOA）,（PCOA）,眼 動 脈,（OA）,皮質(zhì)軟腦膜,吻合血管,頸外動脈分支的代嘗,結(jié)構(gòu)儲備—側(cè)支開放、 新生血管,David S,Liebeskind,MD .

4、 Collateral Circulation.Stroke. 2003; 34: 2279-2284.,三級側(cè)支循環(huán) 新生血管,腦內(nèi)小血管吻合支,原發(fā)性側(cè)支循環(huán),繼發(fā)性側(cè)支循環(huán),Willis環(huán)形態(tài)類型,MRA顯示W(wǎng)illis環(huán)形態(tài)有4種類型Ⅰ型：Willis環(huán)完整；44.31％Ⅱ型：Willis環(huán)前循環(huán)完整, 后循環(huán)不完整；41.92％Ⅲ型：Willis環(huán)后循環(huán)完整，前循環(huán)不完整；6.59％Ⅳ型：Willis環(huán)前、后循

5、環(huán)均不完整; 7.19 ％,頸內(nèi)動脈狹窄或閉塞時的側(cè)支通路-一級側(cè)支,顱內(nèi)側(cè)支通路,David S,Liebeskind,MD .CollateralCirculation.Stroke. 2003; 34: 2279-2284.,頸內(nèi)動脈嚴(yán)重狹窄時若發(fā)生腦梗死，則：具有Willis環(huán)側(cè)支循環(huán) 者臨床癥狀較輕；(2)具有前交通動脈者較具有后交通動脈預(yù)后好；(3)同時具有前交通動脈和后交通動脈較單純具有前交通動脈預(yù)后好

6、。,右側(cè)頸內(nèi)動脈閉塞側(cè)支循環(huán)——一級側(cè)支,A右眼動脈顱內(nèi)化頻譜B右側(cè)ACA血流增快 方向逆轉(zhuǎn)C前交通動脈血流增快D右MCA微栓子E右ICA閉塞FMCA正常G、H左VA盜血,(Georgios Tsivgoulis Stroke. 2007;38:1245.),,頸內(nèi)動脈閉塞,頸內(nèi)動脈纖細(xì),,在動脈的終末端, 相鄰血管交叉支配同一個區(qū)域， 正常情況下這些血管并不是完全開放。腦內(nèi)小血管的吻合支也比較廣泛,二級

7、側(cè)枝循環(huán),MCA狹窄或閉塞時的側(cè)支通路-二級側(cè)支,,,,,,a.后交通動脈；b.大腦前動脈和大腦中動脈的軟腦膜吻合；c.大腦后動脈和大腦中動脈的軟腦膜吻合；d.大腦后動脈和小腦上動脈的覆蓋叢；e.小腦動脈末梢的吻合；f.前交通動脈。,David S,Liebeskind,MD . Collateral Circulation.Stroke. 2003; 34: 2279-2284.,,,,,,大腦中動脈閉塞，環(huán)不完整,我院大

8、夫，無后遺癥,大腦中動脈狹窄，環(huán)完整，預(yù)后好,后循環(huán)閉塞-基底動脈尖綜合征,MCA狹窄或閉塞時側(cè)支循環(huán)情況-二級側(cè)支,MCA狹窄或閉塞,MCA區(qū)供血障礙,,軟腦膜吻合血管開放,,,,,同側(cè)VACA、VPCA增快,,MCA－ACA占優(yōu)，以VACA增快為主,,深穿動脈為終末支且管徑小很難形成吻合支，VACA、VPCA無變化,,狹窄程度不同，側(cè)支開放不同,,,側(cè)支循環(huán)好者預(yù)后佳,姬衛(wèi)東，徐麗君。中風(fēng)

9、與神經(jīng)病學(xué)雜志，2008；1,Andrei V. Alexandrov，et alStroke November 2007 ，3048,屏氣試驗(yàn)—MCA閉塞的盜血現(xiàn)象,CT灌注：左增加，右下降,屏氣后右血流下降48S后40CM/S-34CM/S,屏氣后左血流增加48S后53CM/S-56CM/S,右MCA閉塞,顱內(nèi)動脈狹窄支架成形術(shù)對腦血管儲備力的影響,缺血區(qū)血管新生需要一定的時間 臨床如何促進(jìn)三級側(cè)支循環(huán)的建立，

10、是缺血性卒中治療新的亮點(diǎn),狹窄或閉塞時側(cè)支循環(huán)情況-三級側(cè)支,腦底異常血管網(wǎng)（Moya-Moya病側(cè)支代償）,PCA（綠箭）通過胼胝體背側(cè)動脈與ACA（藍(lán)箭）吻合,胚胎型PCA（綠箭）通過皮層軟腦膜供應(yīng)MCA皮層供血（紅箭）,增粗眼動脈供應(yīng)額葉（紅箭）,腦底異常血管網(wǎng)（Moya-Moya病SUZUKI分期）,Ⅰ期,Ⅱ期,Ⅲ期,Ⅳ期,Ⅴ期,Ⅵ期,腦底異常血管網(wǎng)（Moya-Moya病SUZUKI分期）,腦底異常血管網(wǎng)（Moya

11、-Moya?。?高血壓患者精神應(yīng)激腦血流改變,Tasneem Z Naqvi,Cardiovascular Ultrasound 2009, 7:32,基礎(chǔ)血流,,應(yīng)激3分鐘后腦血流,高血壓增加不明顯或下降,正常人增加明顯,MERCI急性卒中試驗(yàn),目的：側(cè)枝循環(huán)對腦梗死面積的相關(guān)性。方法：采用標(biāo)準(zhǔn)化的方法進(jìn)行血管造影，評估側(cè)支血流的等級。磁共振成像參數(shù)判定半暗帶和最終梗塞灶大小。結(jié)果：血管未能再通的和待開放的側(cè)枝循環(huán)血供差的患者梗

12、塞灶面積最大。,,Wade S. Smith, MD, PhD：Stroke. 2005;36:1432-1440.,MERCI急性卒中試驗(yàn),多元回歸分析：待開放側(cè)枝循環(huán)的程度是梗死灶擴(kuò)大的一個獨(dú)立的預(yù)測因素。側(cè)枝循環(huán)對局部缺血的結(jié)果，取決于閉塞血管的位置、取決于患者本身的“血管儲備”功能。,側(cè)支循環(huán)開放程度與腦缺血范圍和神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度相關(guān)良好的側(cè)支循環(huán)可以減少發(fā)生卒中和TIA的風(fēng)險，增加卒中后可逆性腦缺血區(qū)的血液供應(yīng)，保護(hù)腦

13、組織， 改善預(yù)后。 Arch Neurol, 2001, 58(4):605-609.臨床研究結(jié)果表明，隨著側(cè)支循環(huán)開放級別的升高， 腦梗死的 數(shù)量和體積顯著減少。 Stroke, 2004, 35:1340-1344. 血管狹窄程度在85%～99%時，有側(cè)支循環(huán)開放

14、的患者2年卒中復(fù)發(fā)率為16.4%，而無側(cè)支循環(huán)開放的患者為43.7%.,MERCI急性卒中試驗(yàn),主要內(nèi)容,腦梗死病理生理演變過程腦梗死后“自身搭橋”激肽釋放酶與腦血管儲備尤瑞克林治療腦梗死,Drug Research,Frey 在人尿中首次發(fā)現(xiàn)了該物質(zhì),Kraut 將其命名激肽原酶,Werle證實(shí)其水解酶特性,凱力康? 成功上市,天普公司作為目標(biāo)藥物研發(fā),,Germany,,China,激肽原酶的研究歷程,激肽原酶－激肽系統(tǒng)（

15、KKS）,激肽原酶 (激肽釋放酶，kallikrein )激肽原(kininogen)激肽（kinin)激肽受體（kinin receptor)激肽酶（Kininase),Kallikrein Gene Transfer Protects Against Ischemic Stroke by Promoting Glial Cell Migration and Inhibiting ApoptosisKallikrein G

16、ene Transfer Protects Against Ischemic Stroke by Promoting Glial Cell Migration andInternational Union of Pharmacology. XLV.Classification of the Kinin Receptor Family: from Molecular Mechanisms to Pathophysiological Co

17、nsequences , Effects of a human urinary kininogenase (SK-827) on cerebral microcirculation after glass bead-induced cerebral embolism in rabbits. Expression of tissue kallikrein and kinin receptors in angiogenic microv

18、ascular endothelial cells.,作用機(jī)制,活化PI3K磷酸肌醇三激酶,,,,,,,激肽原酶,血管新生,,作用機(jī)制,,,激肽原酶,抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡,活化蛋白激酶B (AKT),,磷酸化Bad,14－3－3蛋白,,,NO,,,,氧化物、ROS產(chǎn)生,,,,作用機(jī)制,,,激肽原酶,抗炎抗氧化,,,抑制MCP表達(dá),,,,阻止單核/巨噬細(xì)胞向炎癥部位滲透,研究證據(jù) — 已發(fā)表多篇SCI文章,激肽釋放酶保護(hù)皮層神經(jīng)元,研究證

19、據(jù) — 已發(fā)表多篇文章,《Human Gene Therapy》2006 Feb;17:206-219Kallikrein Protects Against Ischemic Stroke by Inhibiting Apoptosis and Inflammation and Promoting Angiogenesis And Neurogenesis,,促進(jìn)血管新生,Cerebral Microcirculation 1992

20、 (6):497-502Effects of a human Urinary Kininogenase(SK-827) on Cerebral Microcirculation after Glass Bead-Induced Cerebral Embolism in Rabbits,,改善缺血區(qū)灌注,,《Hypertension》2004 Feb;43(2):452-459Kallikrein Gene Tr

21、ansfer Protects Against Ischemic Stroke By Promoting Glial Cell Migration And Inhibiting Apoptosis,抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡,《Brain Research》2008 Apr;1206:89-97Exogenous kallikrein enhances neurogenesis and angiogenesis in the subven

22、tricular zone and the peri-infarction region and improves neurological function after focal cortical infarction in hypertensive rat,,促進(jìn)神經(jīng)再生,《Human Gene Therapy》2006 Feb;17:206-219Kallikrein Protects Against Ischemic St

23、roke by Inhibiting Apoptosis and Inflammation and Promoting Angiogenesis And Neurogenesis,,抗炎抗氧化,激肽原酶治療缺血性腦卒中的作用機(jī)制,,,,,,開通閉塞小血管,促進(jìn)血管新生,抑制細(xì)胞凋亡,促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞再生,抗炎抗氧化,主要內(nèi)容,腦梗死病理生理演變過程腦梗死后“自身搭橋”激肽釋放酶與腦血管儲備尤瑞克林治療腦梗死,全球首創(chuàng) 國家I類新藥

24、 — 凱力康?（注射用尤瑞克林）,化學(xué)成分：激肽原酶；由238個氨基酸組成的糖蛋白；在腎小球遠(yuǎn)曲小管和血管極的上皮細(xì)胞產(chǎn)生來源于腎臟，從人尿中提純；,（凱力康三維結(jié)構(gòu)示意圖）,雙重作用機(jī)制，缺血性卒中全程治療的理想藥物,,,激肽原,激肽,激肽受體,,,,,生物學(xué)效應(yīng),促進(jìn)血管新生,促進(jìn)內(nèi)源性神經(jīng)再生,,,開通閉塞小血管,抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡,,,建立側(cè)支循環(huán),促進(jìn)神經(jīng)修復(fù),尤瑞克林通過開通閉塞小血管，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，快速挽救缺血

25、半暗帶；持續(xù)給予尤瑞克林治療，可以促進(jìn)缺血區(qū)血管新生和內(nèi)源性神經(jīng)再生，加速神經(jīng)功能的恢復(fù)。,,凱力康®（尤瑞克林）,,人體內(nèi)激活的KKS（激肽原酶-激肽系統(tǒng)）,抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡促進(jìn)內(nèi)源性神經(jīng)新生,,建立側(cè)支循環(huán),,促進(jìn)神經(jīng)修復(fù),尤瑞克林 凱力康®,雙重作用機(jī)制,開通閉塞小血管促進(jìn)血管新生,,具有大樣本量RCT循證醫(yī)學(xué)證據(jù),RCT研究療效分析（ADL>75比例%）,,P<0.0001,P=0.00

26、95,,《中華神經(jīng)科雜志》，2007,40(5)306-310,★ P<0.01 , ★★ P<0.005,近3000例臨床研究顯示：盡早使用療效更顯著,有效=基本痊愈+顯著進(jìn)步+進(jìn)步,Ⅳ期臨床數(shù)據(jù),凱力康®治療急性腦梗死的RCT結(jié)果證明,即時療效明顯，能快速改善神經(jīng)功能缺損，促進(jìn)肢體運(yùn)動功能恢復(fù),,…,長期療效顯著，有效促進(jìn)患者日常生活能力恢復(fù),,凱力康®對缺血性腦卒中具有確切的臨床療效,治療急性腦梗死

27、的不良反應(yīng),治療急性腦梗死注意事項(xiàng),有藥物過敏史或者過敏體質(zhì)者慎用。 需密切觀察血壓，緩慢滴注，控制在30分左右滴完。出現(xiàn)血壓明顯下降，立即停止，進(jìn)行升壓處理。 本品與ACEI協(xié)同降壓作用，應(yīng)禁止聯(lián)合使用。 本品溶解后應(yīng)立即使用。 尚無尤瑞克林與溶栓藥物聯(lián)合用藥的研究資料。,病例分享,63歲男性，急性起病，既往有高血壓病史；2010年11月4日20時 突發(fā)意識不清、右側(cè)肢體活動障礙；21時50分到達(dá)我院急診科；22時

28、10分完成頭顱CT檢查；22時50分完成顱腦MRI+MRA檢查；23時50分完成血常規(guī)和凝血功能檢查。淺昏迷，鼾聲呼吸，呼之不應(yīng)；雙側(cè)瞳孔不等大，右側(cè)5mm，對光反射消失， 左側(cè)瞳孔2.5mm，對光反射遲鈍；刺激后左側(cè)肢體活動差，右側(cè)肢體活動自如。,輔助檢查,后循環(huán)梗死——基底動脈尖綜合癥,二小時,三小時,,缺血性卒中治療策略,0-4.5小時識別是否卒中CT判定是否溶栓靜脈rt-PA,4.5-9小時多模式影像學(xué)

29、判定有無可挽救組織適合病例溶栓,9小時以上全面檢查、充分評估卒中病因和發(fā)病機(jī)制判定分層診斷和處理康復(fù)、二級預(yù)防,2010中國急性缺血性卒中診治指南,onset,3hour,6hour,48hour,7days,目標(biāo)1: 血管再通,恢復(fù)血流灌注,挽救半暗帶,目標(biāo)2：建立側(cè)支循環(huán),改善血流灌注,挽救缺血半暗帶,目標(biāo)3：抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞再生,,,,,,一個治療缺血性卒中的藥物，必須滿足部分或全部治療進(jìn)程目標(biāo),治 療

30、 目 標(biāo),,溶栓藥物降纖藥物抗凝藥物抗血小板制劑中藥制劑,改善血液灌注,依據(jù)臨床權(quán)威指南的治療原則,目前臨床依然缺乏能夠滿足全程治療目標(biāo)的多途徑理想藥物,治 療 經(jīng) 過,0時40毫克r-tPA靜脈溶栓；0時15分意識轉(zhuǎn)清，能回答問題， 左側(cè)瞳孔逐漸縮小， 右側(cè)肢體肌力3級， NIHSS評分8分；8時意識清楚， 雙側(cè)瞳孔等大， 右側(cè)肢體肌力正常， NIHSS評分0分。,24小時后生理鹽水

31、100ml+尤瑞克林0.15PNA 靜脈滴注，連用14天。生理鹽水250ml+依達(dá)拉奉30mg 靜脈滴注，連用7天。拜阿司匹林片 100mg 口服 每日一次。辛伐他汀滴丸 10mg 睡前頓服。苯磺酸氨氯地平片 5mg 每日一次。,治 療 經(jīng) 過,治 療 經(jīng) 過,意識清楚， 雙側(cè)瞳孔等大， 右肢肌力正常， NIHSS評分0分。,卒中生存鏈（7D）,Detection(發(fā)現(xiàn)病人)