胰島素靶向聚羥基丁酸與羥基辛酸載藥緩釋納米微球的研究.pdf

1、近三十年來，腫瘤的發(fā)病率逐年遞增，對(duì)人類的健康和生命形成極大威脅。其中原發(fā)性肝癌的發(fā)病率位居第五，死亡率占癌癥死因的第三位。因此，預(yù)防與治療肝癌疾病已成為全世界亟待解決的重大醫(yī)療課題之一。
　　目前，治療肝癌最有效可行的手段仍然是化學(xué)藥物治療。然而，采用傳統(tǒng)給藥途徑的化療不僅療效差且對(duì)機(jī)體有很大的毒副作用。因而，靶向載藥微球技術(shù)的發(fā)展為肝癌治療提供了一種新的理念與新的思路。
　　經(jīng)過多年研究發(fā)現(xiàn)，多種細(xì)菌在不平衡生長條件下貯

2、存于細(xì)胞內(nèi)的一種高分子聚合物——聚羥基烷酸(Polyhydroxyalkanoates，PHAs)是一類由多種微生物合成的天然高分子聚酯，在自然條件下能夠被微生物降解，且表面易被修飾，這種材料具有良好的生物相容性和生物可降解性，因此在生物醫(yī)學(xué)等各個(gè)領(lǐng)域具有廣闊的前景。
　　本文以我們具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的羥基丁酸與羥基辛酸共聚體(PHBHOx)(PHAs的一種)新型聚羥基烷酸為載體材料，以胰島素（肝癌細(xì)胞上胰島素受體表達(dá)量為正常細(xì)胞的

3、1000倍）為靶向材料，以肝癌治療的有效藥物阿霉素為模型藥物，研發(fā)胰島素靶向PHBHOx載阿霉素緩釋納米微球制劑。
　　我們首先采用超聲乳化工藝路線制備了PHBHOx載阿霉素納米微球，然后在碳二亞胺的催化下將胰島素以酰胺鍵與載阿霉素納米微球的PHBHOx包衣相偶聯(lián)，成功研發(fā)出了胰島素靶向PHBHOx載阿霉素緩釋納米微球制劑。采用現(xiàn)代分析技術(shù)檢測(cè)了該微球制劑的理化性質(zhì)，微球粒徑分布在700～800nm之間，平均粒徑為745.2nm，

4、達(dá)到納米級(jí);其阿霉素載藥量為12.58％，包封率為73.24％;靶向材料胰島素的偶聯(lián)率為15.16％。體外釋藥試驗(yàn)結(jié)果表明，用藥第4天釋藥率達(dá)67％，第8天釋藥率達(dá)70％，為中長效緩控釋制劑;體外人肝癌HepG-2細(xì)胞毒性試驗(yàn)結(jié)果表明，胰島素靶向載藥微球?qū)θ烁伟┘?xì)胞具有很大親和力，表現(xiàn)出極強(qiáng)的殺傷能力。在研究過程中，我們成功構(gòu)建了小鼠肝癌H22實(shí)體瘤小鼠模型，進(jìn)行了體內(nèi)抗腫瘤試驗(yàn)，結(jié)果表明該微球制劑的抑瘤率達(dá)66.02％，脾和胸腺指數(shù)較

5、對(duì)照組明顯提高。證實(shí)了胰島素靶向PHBHOx載阿霉素緩釋納米微球不僅具有高度的靶向作用，可以有效殺死肝癌細(xì)胞，而且將阿霉素的毒副作用降低到最低限度，保護(hù)了正常組織與器官，更有利于機(jī)體康復(fù)。
　　通過本文研究，我們首次建立了胰島素靶向PHBHOx載阿霉素緩釋納米微球制備工藝，確定了超聲乳化法制備該微球制劑的技術(shù)參數(shù)，研發(fā)出了一種治療肝癌的新型靶向載藥納米制劑。體內(nèi)外試驗(yàn)表明該微球制劑靶向作用明確，對(duì)肝癌治療效果良好，且具有低毒副作用