新型青蒿素衍生物的合成及其抗腫瘤活性的體外篩選.pdf

1、青蒿素及其衍生物除具有抗瘧作用之外還具有抗腫瘤﹑抗病毒以及免疫抑制等多方面生物活性。其抗腫瘤作用機(jī)制不同于傳統(tǒng)化療藥物,主要是通過Fe2+離子催化青蒿素的過氧橋斷裂產(chǎn)生自由基,進(jìn)而損傷細(xì)胞內(nèi)的生物大分子,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或抑制血管生成。因腫瘤細(xì)胞內(nèi)Fe2+離子的含量遠(yuǎn)高于正常細(xì)胞,青蒿素及其衍生物對(duì)腫瘤細(xì)胞具有選擇性抑制作用,而對(duì)正常組織毒副作用很小,且具有抗瘤譜廣、可逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥﹑與傳統(tǒng)化療藥物不存在交叉耐藥等特點(diǎn)?？鼓[瘤活性的新型青

2、蒿素衍生物的合成和篩選已成為當(dāng)今抗腫瘤藥物化學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。本文主要開展了以下兩方面的工作:
　　1.用NaBH4還原青蒿素制得雙氫青蒿素,并將它分別與取代肉桂酰氯和取代苯甲酰氯反應(yīng)制得了系列雙氫青蒿素酯類衍生物。用MTT法考察所合成的衍生物對(duì)腫瘤細(xì)胞Bel-7402、A549的抑制作用,并選擇其中活性較好的雙氫青蒿素3,4-二甲氧基肉桂酸酯和雙氫青蒿素對(duì)甲基苯甲酸酯用于多種腫瘤細(xì)胞。結(jié)果表明,它們對(duì)不同組織來源的多種細(xì)胞均有抑

3、制活性。以效果最好的雙氫青蒿素3,4-二甲氧基肉桂酸酯為代表,初步探索其腫瘤抑制的分子機(jī)制。采用Western blot法對(duì)腫瘤細(xì)胞A549凋亡通路上的關(guān)鍵蛋白進(jìn)行檢測,結(jié)果顯示雙氫青蒿素3,4-二甲氧基肉桂酸酯對(duì)A549細(xì)胞內(nèi)的pro-caspase3、PARP的切割呈明顯的劑量依賴性,10μM時(shí)pro-caspase3、PARP已經(jīng)產(chǎn)生明顯切割。
　　2.根據(jù)藥物拼合的原理,設(shè)計(jì)、合成了3種新型雙氫青蒿素拼合藥物。將雙氫青蒿素