新型青蒿素衍生物的合成及其抗腫瘤活性的初步研究.pdf

1、青蒿素及其衍生物具有高效的抗瘧作用，是目前治療瘧疾最有效藥物之一。近年來的研究表明，青蒿素及其衍生物還具有抗腫瘤、抗寄生蟲病以及免疫抑制等多種生物活性。特別是在抗腫瘤方面，由于具有抗瘤譜廣，毒副作用小、可以逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥、與傳統(tǒng)化療藥物不存在交叉耐藥現(xiàn)象等特點，已經(jīng)成為目前抗腫瘤藥物領(lǐng)域的研究熱點。其抗腫瘤作用機制，主要是因為腫瘤細(xì)胞內(nèi)Fe2+離子的含量高于正常細(xì)胞，而Fe2+離子可催化青蒿素的過氧橋斷裂產(chǎn)生自由基，進而損傷細(xì)胞內(nèi)的生

2、物大分子。 本文開展了三方面的工作： 1.用NaBH4(KBH4)還原青蒿素得到雙氫青蒿素，根據(jù)多不飽和脂肪酸對腫瘤細(xì)胞的特殊靶向性，選擇二十二碳六烯酸作為靶向藥物載體，用DCC法將雙氫青蒿素與二十二碳六烯酸成酯。同法制備出油酸雙氫青蒿素酯，以供對照。MTT法考察結(jié)合物對人Burkitt淋巴瘤細(xì)胞株CA46，人T淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞株Molt4和小鼠淋巴瘤細(xì)胞P388的體外增殖抑制活性，結(jié)果顯示二十二碳六烯酸雙氫青蒿素酯的

3、活性優(yōu)于青蒿素和雙氫青蒿素。 2.以丁二酸酐為酰化劑，?；p氫青蒿素得到青蒿琥酯，根據(jù)藥物拼合的原理，設(shè)計、合成了多種新型青蒿素類拼合藥物?？紤]到茄尼醇和NO供體的抗腫瘤活性，用DCC法將茄尼醇和5-單硝酸異山梨醇的羥基和青蒿琥酯的側(cè)鏈羧基成酯；鑒于某些腫瘤細(xì)胞內(nèi)環(huán)氧合酶-2的表達(dá)水平高于正常細(xì)胞，而非甾體抗炎藥又可抑制環(huán)氧合酶活性，因此用DCC法和酰氯法將阿司匹林和布洛芬與雙氫青蒿素進行成酯，得到具有多重抗腫瘤機制的新型青蒿素

4、類拼合藥物。采用MTT法考察拼合物的對人Burkitt淋巴瘤細(xì)胞株CA46、人T淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞株Molt4和小鼠淋巴瘤細(xì)胞P388的體外增殖抑制活性，結(jié)果顯示除了布洛芬雙氫青蒿素酯之外，其余的抑制效果均優(yōu)于對照組。 3.合成聚乙二醇單甲醚-聚乳酸兩性嵌段共聚物，并用透析法制備共聚物的空白膠束、蒿甲醚共聚物膠束和青蒿素共聚物膠束，考察原料投料比和透析條件等因素，初步得到了具有核-殼結(jié)構(gòu)和桿狀結(jié)構(gòu)的膠束，為開發(fā)青蒿類藥物的新劑型