6α-甲基強(qiáng)的松龍生產(chǎn)工藝開發(fā).pdf

1、6α-甲基強(qiáng)的松龍及其衍生物是一類高效的抗免疫應(yīng)激反應(yīng)的腎上腺類皮質(zhì)激素類固醇，廣泛地應(yīng)用于臟器移植、抗免疫應(yīng)激反應(yīng)的臨床之中，亦可用于急性腎上腺皮質(zhì)功能不全及手術(shù)后休克等，它還是治療非典最重要的藥物之一。目前國內(nèi)該藥物的生產(chǎn)能力與生產(chǎn)技術(shù)水平還比較低，無法滿足市場的需求，導(dǎo)致其售價高達(dá)25000元/kg左右，從而阻礙了它的推廣與應(yīng)用。因此開發(fā)一條低成本、高收率、可操作性強(qiáng)、環(huán)保的6α-甲基強(qiáng)的松龍合成路線具有極其重大的經(jīng)濟(jì)效益。

2、 本文結(jié)合化學(xué)合成法及微生物轉(zhuǎn)化法開發(fā)了一條6α-甲基強(qiáng)的松龍的合成工藝路線。以醋酸可的松為原料，首先在不必保護(hù)酮簇的基礎(chǔ)上，通過烯醇醚化，曼尼希反應(yīng)在C6位上引入次甲基；然后在酸性條件下將次甲基氫化、經(jīng)過構(gòu)型轉(zhuǎn)換合成6α-甲基，解決了合成路線中最為關(guān)鍵也是最困難的一步；再通過簡單節(jié)桿菌催化6α-甲基醋酸可的松C1,2位脫氫生成6α-甲基醋酸強(qiáng)的松，這是本工藝中比較有特色之處；最后通過保護(hù)C3,C20-酮基，選擇性還原C11-酮為C1

3、1β-羥基，生成6α-甲基強(qiáng)的松龍，獲得較高的收率和質(zhì)量，通過高效液相色譜、紅外光譜及核磁共振譜分析檢測合成物質(zhì)確為6α-甲基強(qiáng)的松龍，目標(biāo)產(chǎn)物收率為36.7％，純度達(dá)到97.8％。該合成過程具有位置專一性強(qiáng)、收率高的特點(diǎn)，并能縮短反應(yīng)步驟，避免了易燃、易爆試劑的使用，還可避免化學(xué)反應(yīng)所帶來的環(huán)境污染問題，對甾體藥物的制備具有重要意義。 同時，對簡單節(jié)桿菌催化6α-甲基醋酸可的松C1，2位脫氫轉(zhuǎn)化過程進(jìn)行了研究，對脫氫轉(zhuǎn)化工藝條

4、件進(jìn)行了探索，并采用遺傳算法對簡單節(jié)桿菌發(fā)酵培養(yǎng)基進(jìn)行了優(yōu)化，得到脫氫轉(zhuǎn)化過程較優(yōu)的反應(yīng)條件及培養(yǎng)基組成，并進(jìn)一步將脫氫轉(zhuǎn)化過程放大到3.7L發(fā)酵罐中，得到底物的轉(zhuǎn)化曲線和菌體的生長曲線，并維持較高的甾體底物轉(zhuǎn)化率。 在前述脫氫轉(zhuǎn)化過程研究的基礎(chǔ)上，深入研究了簡單節(jié)桿菌催化6α-甲基醋酸可的松C1,2脫氫轉(zhuǎn)化生成6α-甲基醋酸強(qiáng)的松的動力學(xué)，考察了菌體濃度、底物濃度及產(chǎn)物濃度等各種因素對脫氫轉(zhuǎn)化過程的影響，并建立了該脫氫反應(yīng)的動