腦中線影像學(xué)改變與生長激素缺乏癥兒童垂體前葉激素缺乏關(guān)系的研究.pdf

1、生長激素缺乏癥(GHD)是由于垂體前葉合成和分泌的生長激素部分或完全缺乏所致病變，臨床表現(xiàn)在兒童和青少年期主要以生長遲緩伴相關(guān)代謝紊亂為主。其病因多樣，包括由于垂體解剖結(jié)構(gòu)缺陷(先天發(fā)育異常或后天獲得性損害)、生長激素基因突變和特發(fā)性等，但在自幼年開始生長遲緩者常有垂體發(fā)育的異常。近年分子生物學(xué)在垂體發(fā)育學(xué)上的重大突破，使之能了解垂體發(fā)育及相關(guān)中線結(jié)構(gòu)與臨床的聯(lián)系。近二十余年來，隨著重組人生長激素(rhGH)問世，診療方案的不斷改進(jìn)，治

2、療的科學(xué)化，GHD患者的成年身高、代謝異常、青春發(fā)育、生活質(zhì)量、骨密度等有了很大的改善。近年觀察發(fā)現(xiàn)，一部分GHD患者在初診時可僅表現(xiàn)為單一生長激素缺乏(IGHD)，但隨著年齡的增長和rhGH替代治療后，某些患者生長激素以外的其它垂體前葉激素缺乏表現(xiàn)會逐步顯現(xiàn)，而轉(zhuǎn)為多垂體前葉激素缺乏(MPHD)，其中最值得關(guān)注的是ACTH缺乏。因ACTH缺乏程度和病程長短不一，早期和缺乏不嚴(yán)重者臨床可無明顯腎上腺皮質(zhì)功能低下癥狀，但在感染、手術(shù)、外傷

3、等應(yīng)激情況下可發(fā)生腎上腺危象，甚至導(dǎo)致患者死亡。然而，多數(shù)GHD患者往往在身高獲得改善而停用rhGH替代治療后不再重視隨診。因此，重視GHD患者，尤其是有腦中線影像學(xué)改變的GHD患者可能存在“潛在的”GH以外的其它垂體前葉激素分泌低下，尤其是ACTH分泌不足具有重要的臨床意義。
　　 垂體發(fā)育基因?qū)W的進(jìn)展使人們較深入地了解了不同先天性垂體激素缺乏的臨床表現(xiàn)與腦中線結(jié)構(gòu)影像學(xué)改變的分子學(xué)基礎(chǔ)。不同垂體轉(zhuǎn)錄因子的突變結(jié)果可以是單獨(dú)的

4、GHD或GHD伴其它垂體前葉激素缺乏，垂體結(jié)構(gòu)影像學(xué)可以正常，也可有包括垂體在內(nèi)的腦中線結(jié)構(gòu)異常。明確基因?qū)W診斷和腦中線結(jié)構(gòu)影像學(xué)異常與垂體前葉激素缺乏三者的相互對應(yīng)關(guān)系對于患者的長期隨訪和診治方向有積極的指導(dǎo)作用，若能通過基因診斷或腦中線結(jié)構(gòu)影像學(xué)改變預(yù)測垂體前葉激素缺乏的種類與程度，則對制定GHD患者的隨訪計(jì)劃，及時發(fā)現(xiàn)潛在的或遠(yuǎn)期可能會發(fā)生的其它垂體前葉激素分泌不足具有指導(dǎo)意義，將有助于病人得到及早干預(yù)，尤其是對可能危及生命的皮質(zhì)

5、激素不足可及時予以補(bǔ)充。目前基因診斷尚不可能普及，但通過已知的腦中線影像學(xué)改變與某些基因缺陷的聯(lián)系也可以使我們從腦中線影像學(xué)檢查獲得同樣的啟示去指導(dǎo)臨床診治。
　　 基于以上進(jìn)展，本研究結(jié)合GHD患者垂體前葉激素缺乏的情況與蝶鞍區(qū)相關(guān)腦中線結(jié)構(gòu)在MRI顯示的影像學(xué)結(jié)果，探討腦中線影像學(xué)改變與垂體前葉激素缺乏的關(guān)系，指導(dǎo)臨床治療方案的制定和預(yù)后的判斷。
　　 對象和方法：
　　 1.研究對象
　　 選取近1

6、0年中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院兒科生長發(fā)育中心確診[10]“生長激素缺乏癥(GHD)”的患者，并有明確蝶鞍區(qū)影像學(xué)診斷(MRI)237例，診斷后正規(guī)接受重組人生長激素(rhGH)替代治療且定期隨診者138例納入分析研究；剔除腫瘤、腺垂體缺血壞死、自身免疫性疾病、顱腦損傷、放射治療損傷、感染、全身性疾病等繼發(fā)性因素所致GHD。
　　 2.方法
　　 2.1隨診
　　 隨診間隔(0.52±0.37)年，隨診時間(4.88±

7、1.68)年。每3個月隨訪1次生長體格指標(biāo)，定期復(fù)查T3、T4、TSH以及代謝相關(guān)指標(biāo)，按正常青春發(fā)育年齡段檢查有無性征發(fā)育(女性：乳房、陰毛，男性：睪丸大小、陰毛)。注意有無甲狀腺功能低下、腎上腺皮質(zhì)功能低下、尿崩癥等臨床表現(xiàn)。
　　 檢測指標(biāo)包括各垂體前葉激素：促生長素軸(GH激發(fā)試驗(yàn)、IGF-I濃度)、甲狀腺軸(TSH、TT3、TT4)、性腺軸(FSH、LH、T、E2、GnRH激發(fā)試驗(yàn))、腎上腺軸(8Am ACTH、8Am

8、皮質(zhì)醇、ACTH激發(fā)試驗(yàn))和催乳素(PRL)。
　　 2.2蝶鞍區(qū)MRI
　　 由影像學(xué)專科教授閱片，分析垂體形態(tài)、垂體柄有無變細(xì)或缺如、垂體后葉信號是否存在或異位及有無其它腦中線結(jié)構(gòu)異常等，并測量垂體高度。
　　 2.3研究分組
　　 根據(jù)蝶鞍區(qū)MRI結(jié)果，將患者分為3組：
　　 第一組：垂體柄阻斷綜合征(PSIS)組(n=54)—垂體前葉發(fā)育不良；垂體柄變細(xì)/缺如；垂體窩內(nèi)無正常垂體后葉的高信

9、號，垂體后葉高信號異位。
　　 第二組：單純垂體發(fā)育不良組(n=31)—垂體扁平，垂體高度小于-2SD[31]，垂體柄居中，無變細(xì)/缺如，垂體后葉位置和信號正常。
　　 第三組：“垂體無異常”組(n=53)—垂體形態(tài)、高度正常，垂體柄居中，無變細(xì)/缺如，垂體后葉位置和信號正常。
　　 2.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理
　　 應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行分析。數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差((x±SD))表示，若為非正態(tài)分布，

10、采用中位數(shù)表示；組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，若樣本總體方差不等，則應(yīng)用非參數(shù)的檢驗(yàn)方法(秩和檢驗(yàn))；樣本率比較采用x2檢驗(yàn)；P＜0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 結(jié)果：
　　 1.一般資料確診GHD患者，臨床資料完整，并有明確碟鞍區(qū)影像學(xué)診斷237例，有腦中線異常者121/237例(51％)。其中54/237例(23％)為垂體柄阻斷綜合征，45/237例(19％)為單純垂體發(fā)育不良，83/237例(35％)為“垂體無異?！?。

11、納入分析研究的是接受rhGH正規(guī)治療，并有定期臨床追蹤復(fù)查138例(男95例，女43例)。根據(jù)碟鞍區(qū)MRI檢查結(jié)果將138例分為3組：垂體柄阻斷綜合征組54例(男/女∶43/11=3.9)，占39％；單純垂體發(fā)育不良組31例(男/女∶20/11=1.8)，占23％；“垂體無異?！苯M53例(男/女∶32/21=1.5)，占38％。91/138例(66％)為完全性生長激素缺乏(CGHD)，86/138例(62％)為多垂體前葉激素缺乏(MPH

12、D)，19/138例(14％)為全垂體前葉激素缺乏。
　　 2.不同腦中線影像學(xué)改變與GH缺乏程度關(guān)系PSIS組GH激發(fā)峰值中位數(shù)(0.365μg/L)顯著低于其他兩組(分別為4.42μg/L和5.1μg/L)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p值均＜0.05)，后兩組GH激發(fā)峰值無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p=0.310)。PSIS組CGHD50/54例(93％)顯著高于單純垂體發(fā)育不良組18/31例(58％)和“垂體無異?！苯M23/53(43％)，差異

13、有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p值均＜0.05)；后兩組CGHD構(gòu)成比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p=0.194)。
　　 3.不同腦中線影像學(xué)改變與垂體前葉其它激素缺乏狀態(tài)PSIS組MPHD52/54例(96％)顯著高于單純垂體發(fā)育不良組16/31例(52％)和“垂體無異?！苯M18/53例(34％)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p值均＜0.05)；后兩組MPHD構(gòu)成比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p=0.112)。
　　 4.不同腦中線影像學(xué)改變與全垂體前葉激素缺乏PSIS

14、組全垂體前葉激素缺乏為16/54例(30％)顯著高于單純垂體發(fā)育不良組2/31例(7％)和“垂體無異?！苯M1/53例(2％)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p值均＜0.05)；后兩組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p=0.552)。
　　 5.垂體柄異常與垂體前葉激素缺乏關(guān)系PSIS組中，垂體柄變細(xì)者19例，垂體柄缺如者35例。兩者的CGHD分別為17/19例(89％)、33/35例(94％)，MPHD分別為17/19例(89％)、35/35例(100％

15、)，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p值均＞0.05)。但垂體柄缺如者全垂體前葉激素缺乏的發(fā)生率(42.8％)顯著高于垂體柄變細(xì)者(5.3％)，前者是后者的8倍，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＜0.05)。
　　 6.rhGH替代治療與腎上腺皮質(zhì)功能低下本研究有38例初診時血清皮質(zhì)醇處于不同水平(5例≥15ug/dl，27例5～15ug/dl，6例＜5ug/dl)的患者在rhGH替代治療后復(fù)查血清皮質(zhì)醇，復(fù)查間隔1.24±1.03年(范圍0.08～4.0

16、8年)。其中12例(32％)達(dá)腎上腺皮質(zhì)功能低下水平：8例(5例為PSIS)初診血清皮質(zhì)醇為5～15ug/dl者予rhGH治療后血清皮質(zhì)醇下降至5ug/dl以下；4例(均為PSIS)初診血清皮質(zhì)醇＜5ug/dl者，予rhGH治療后血清皮質(zhì)醇水平較治療前更降低，為持續(xù)低水平。此12例GHD患者自開始rhGH替代治療至發(fā)生腎上腺皮質(zhì)功能低下之間的間隔從1個月至2.9年不等，平均為1.5年。
　　 結(jié)論：
　　 1.生長激素缺

17、乏癥(GHD)部分患者可有腦中線結(jié)構(gòu)影像學(xué)異常，發(fā)生率可達(dá)51％。有腦中線結(jié)構(gòu)影像學(xué)異常尤其是表現(xiàn)為垂體柄阻斷綜合征者，其生長激素缺乏程度和伴隨其它垂體前葉激素缺乏的種類數(shù)及其程度均較腦中線影像學(xué)正常的患者嚴(yán)重。
　　 2.對于GHD患者腦中線影像學(xué)改變?yōu)榇贵w柄變細(xì)與垂體柄缺如均應(yīng)注意復(fù)查垂體前葉激素，尤其對于垂體柄缺如者更應(yīng)注意有無全垂體前葉激素缺乏。
　　 3.從腦中線結(jié)構(gòu)影像學(xué)的改變可提供預(yù)測判斷GHD患者生長激素

18、缺乏程度和MPHD發(fā)生的依據(jù)，對臨床治療方案制定和預(yù)后的判斷具有指導(dǎo)意義。
　　 4.部分GHD患者隨年齡增大和接受重組人生長激素替代治療后，隨時間推移，可發(fā)生血清皮質(zhì)醇下降，甚至達(dá)腎上腺皮質(zhì)功能低下水平。對GHD患者腦中線影像學(xué)顯示有垂體發(fā)育異常，尤其是垂體柄阻斷綜合征者，需高度警惕潛在的腎上腺皮質(zhì)功能低下和rhGH替代治療后或隨年齡增大發(fā)生確切的腎上腺皮質(zhì)功能低下，建議嚴(yán)密關(guān)注和監(jiān)測腎上腺皮質(zhì)功能，發(fā)現(xiàn)有皮質(zhì)醇低下時酌情給予