垂體生長激素瘤的診斷與治療

1、肢端肥大癥的診治進(jìn)展,,內(nèi)容:1、生長激素的調(diào)控2、肢端肥大癥流行病、危害及臨床特征3、肢端肥大癥的診斷指標(biāo)分析4、肢端肥大癥的治療選擇5、肢端肥大癥的隨訪策略,,,,,,N ENGL J MED 2006;355:2558-73J C I 2009;119(11):3189-3202,生 長 激 素 的 調(diào) 控,J C I 2009;119(11):3189-3202,,,N ENGL J MED 2006;355:2

2、558-73,生 長 激 素 異 常 分 泌,J C I 2009;119(11):3189-3202,生 長 激 素 瘤 發(fā) 生 的 分 子 機 制,,J C I 2009;119(11):3189-3202,生 長 激 素 瘤 發(fā) 生 的 相 關(guān) 基 因,內(nèi)容:1、生長激素的調(diào)控2、肢端肥大癥流行病、危害及臨床特征3、肢端肥大癥的診斷指標(biāo)分析4、肢端肥大癥的治療選擇5、肢端肥大癥的隨訪策略,J C I 2009;11

3、9(11):3189-3202,肢端肥大癥流行病學(xué),發(fā)病率：3/百萬人年（Melmed S ，2006） 3-4/百萬人年（Cook DM，2004）患病率：60/百萬 > 95% 為生長激素瘤,Melmed S. N ENGL J MED 2006,355;24:2558-2573COOK D M,et al.ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,肢端肥大癥流

4、行病學(xué),延誤診斷 7-10 年 診斷科室: 內(nèi)科醫(yī)生 40% 眼科 口腔科 婦科 風(fēng)濕科 呼吸科,N ENGL J MED 2006;355:2558-73,肢端肥大癥的危害,高致病率和致死率 生長激素（GH） 過度分泌導(dǎo)致的代

5、謝后果生長激素瘤體直接壓迫作用,肢端肥大癥的危害,高致病率頭顱局部受壓：頭痛、視野缺失、顱神經(jīng)麻痹 （80%）骨骼畸形：大關(guān)節(jié)和骨關(guān)節(jié)病(70%) 心臟結(jié)構(gòu)和功能變化：心律失常、高血壓、瓣膜?。?0%）呼吸功能障礙：睡眠呼吸暫停綜合征（50%）腫瘤：有爭議 患結(jié)腸癌風(fēng)險增加2倍,N ENGL J MED 2006;355:2558-73,肢端肥大癥的危害,高致死率 1.48 高血壓高

6、血糖或糖尿病心臟病睡眠呼吸暫停高GH（>2-2.5ug/L)、大齡、長病程、高血壓 死亡率高高IGF-1死亡率高 獨立預(yù)測因素： GH >IGF-1,N ENGL J MED 2006;355:2558-73,肢端肥大癥臨床特征,,N ENGL J MED 2006;355:2558-73,肢端肥大癥診斷,顯著的臨床特征生長激素異常分泌所致生化改變病變定位,內(nèi)容:1、生長激素的調(diào)控2、肢端肥大癥流

7、行病、危害及臨床特征3、肢端肥大癥的診斷指標(biāo)分析4、肢端肥大癥的治療選擇5、肢端肥大癥的隨訪策略,生化診斷指標(biāo),生長激素（GH）正常人脈沖式分泌，晝夜節(jié)律 0.6ng/ml ~ 60ng/ml肢端肥大癥患者 多數(shù)顯著升高 ,節(jié)律缺失 范圍大 1ng/ml ~ > 100ng/ml部分患者 GH水平低，但I(xiàn)GF-1水平仍高，提示腫瘤存在 術(shù)后1/3 患者最低G

8、H≤1ng/ml， IGF-1水平高GH ﹤0.04ug/L(0.04ng/ml) 可除外肢端肥大癥,COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225 Melmed shlomo Acromegaly pathogenesis and treatment。 J C I 2009;119(11):3189-3202中國

9、肢端肥大癥診治規(guī)范 中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌和神經(jīng)外科學(xué)分會,生長激素測定影響因素,生長激素脈沖式分泌的特性及對睡眠的敏感性年齡和營養(yǎng)狀態(tài)的影響生長激素測定方法的差異、缺乏統(tǒng)一的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn) 重復(fù)性差 方法間差異大推薦用重組的人生長激素作為校正的參照,N ENGL J MED 2006;355:2558-73,生化診斷指標(biāo),胰島素樣生長因子-1(IGF-1)篩選肢端肥大癥的敏感指標(biāo)

10、 同性別、年齡段正常人群水平做標(biāo)準(zhǔn) 絕大部分肢端肥大癥患者升高，不升高者罕見 穩(wěn)定、與24小時平均GH水平顯著相關(guān) GH高到一定水平（20ug/L）呈現(xiàn)平臺 預(yù)后觀察的有效指標(biāo),COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225 Melm

11、ed shlomo Acromegaly pathogenesis and treatment。 J C I 2009;119(11):3189-3202,生化診斷指標(biāo),口服葡萄糖抑制GH試驗(75 g OGTT)應(yīng)用40余年，診斷的金標(biāo)準(zhǔn) 口服75 g 葡萄糖 0，30，60，90，120 分鐘采血 測定GH水平 判定標(biāo)準(zhǔn)：有爭議

12、 常用 GH > 1ng/ml 提示肢端肥大癥 需結(jié)合IGF-1水平 GH 應(yīng) < 0.3 ug/L(0.3ng/ml), 否則漏診25%,Melmed S.N ENGL J MED 2006,355;24:2558-2573COOK D M,et al.ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,生化診斷指標(biāo),其他試驗 TRH

13、 興奮GH試驗 GHRH興奮GH試驗 GHRH水平測定 對異位原因有益,特異性50%,COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,定位診斷,目的：了解垂體GH瘤的大小和腺瘤與鄰近組織的關(guān)系增強核磁共振(MRI): 垂體病變（﹥2mm）計算機斷層掃描(CT):肺部、腹部等異位病變

14、核素標(biāo)記的奧曲肽掃描：異位病變PET-CT: 轉(zhuǎn)移的惡性病變,病理診斷,病理類型： 致密顆粒型 ＞50歲成人多見、生長緩慢 稀疏顆粒型 青少年多見 生長激素和泌乳素混合細(xì)胞瘤 （25%） 嗜酸干細(xì)胞腺瘤 多激素分泌細(xì)胞腺瘤,N ENGL J MED 2006;355:2558-73中國肢端肥大癥診治規(guī)范 中華醫(yī)學(xué)會

15、內(nèi)分泌和神經(jīng)外科學(xué)分會,,,N ENGL J MED 2006;355:2558-73,治療目的,將血清GH 水平控制到隨機GH 2.5ug/L, 口服葡萄糖負(fù)荷后血清GH≤1ug/L;使血清IGF-1水平下降至與年齡和性別相匹配的正常范圍內(nèi);消除或者縮小垂體瘤并防止其復(fù)發(fā);消除或減輕臨床癥狀及并發(fā)癥,特別是心腦血管、呼吸系統(tǒng)和代謝方面的紊亂；盡可能地保留垂體內(nèi)分泌功能，已有腺垂體功能減退的患者應(yīng)做相應(yīng)靶腺激素的替代治療。,中

16、國肢端肥大癥診治規(guī)范 中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌和神經(jīng)外科學(xué)分會,內(nèi)容:1、生長激素的調(diào)控2、肢端肥大癥流行病、危害及臨床特征3、肢端肥大癥的診斷指標(biāo)分析4、肢端肥大癥的治療選擇5、肢端肥大癥的隨訪策略,治療方式,手術(shù)治療 首選經(jīng)蝶竇： 經(jīng)鼻、經(jīng)唇 常用開顱 少用藥物治療 一線方案

17、生長抑素類似物（或生長抑素受體配體，SRL ）生長激素受體拮抗劑多巴胺受體激動劑放射治療 二線方案,手術(shù)治療----目的,恢復(fù)正常GH分泌和IGF-1水平解除壓迫，恢復(fù)受累神經(jīng)功能：如視神經(jīng)受壓和頭痛緩解合并癥，如睡眠呼吸暫停、心肌病變、高血壓、關(guān)節(jié)炎保留垂體功能，恢復(fù)腫瘤導(dǎo)致的垂體功能減退預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)獲取組織用于病理和學(xué)術(shù)研究,COOK D M , et al. AAC

18、E Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,手術(shù)治療----優(yōu)勢,迅速降低GH水平可能“治愈”垂體腫瘤對于浸潤性或威脅重要器官不能緩解的腫瘤,手術(shù)可使瘤體縮小、解除壓迫,為下一步放射治療和藥物治療打下基礎(chǔ)可獲取組織,用免疫組化、微結(jié)構(gòu)分析和其他神經(jīng)分子病理技術(shù)，明確病變的性質(zhì),COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guideline

19、s。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,手術(shù)治療----不利,麻醉的風(fēng)險可能損傷腦部重要器官和血供視力損傷、腦脊液漏、腦膜炎手術(shù)后垂體功能低下（3-10%）,COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,手術(shù)治療----預(yù)后影響因素,腫瘤體積 非侵襲性微腺瘤手

20、術(shù)前GH的水平 小于45ng/ml 手術(shù)者的經(jīng)驗及其手術(shù)團(tuán)隊 經(jīng)常全程實施手術(shù)者合格的垂體外科醫(yī)生的標(biāo)準(zhǔn)曾經(jīng)實施100例以上垂體手術(shù)每年實施20例以上垂體手術(shù)手術(shù)團(tuán)隊包括來自內(nèi)分泌、神經(jīng)病理和腫瘤放療方面的專家,COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,手術(shù)治療----適應(yīng)人群,有視力喪失和復(fù)視等嚴(yán)重

21、壓迫癥狀者，需急診手術(shù)藥物治療效果不佳者，手術(shù)可能增加藥物療效初始伴有氣道阻塞、心肌病、嚴(yán)重高血壓、未控制的糖尿病等不能耐受手術(shù)情況，經(jīng)過藥物控制病情穩(wěn)定，適合手術(shù)者,COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,手術(shù)治療----技術(shù)和方法的進(jìn)步,新的器械 更好視野和操控性的手術(shù)內(nèi)窺鏡 影像介導(dǎo)和定位儀器 ：高分辨率MR

22、I 以計算機定位為基礎(chǔ)的MRI或 CT手術(shù)前時時追蹤模擬系統(tǒng)術(shù)中MRI手術(shù)方法 微創(chuàng)： 經(jīng)唇或經(jīng)鼻,COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,生長抑素類似物作用機制,N ENGL J MED 2006;355:2558-73,,,,,藥物治療—生長抑素類似物,J C I 2009;119(11):3189

23、-3202,生長抑素類似物---有效性和副作用,有效性 短效制劑（>3次/日 皮下注射）最大抑制作用在2小時內(nèi)，持續(xù)6小時50-70% 患者GH和IGF-1 水平下降 41-67% 患者IGF-1 水平恢復(fù)正常 長效制劑（1次/14-28天 肌肉注射）作用與短效相似，更穩(wěn)定，順應(yīng)性提高奧曲肽對致密顆粒型生長激素瘤效果更佳,COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guide

24、lines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,生長抑素類似物---有效性和副作用,葡萄糖抑制后GH < 1ng/ml，IGF-1水平正常1年后隨訪改善受損的心臟功能，未完全恢復(fù)部分患者前列腺縮小睡眠呼吸暫停改善肢端肥大癥癥狀改善 頭痛、出汗、關(guān)節(jié)痛 75%垂體腫瘤縮小 30-50%,COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guide

25、lines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,垂體術(shù)后未緩解用藥控制腫瘤首選？,生長抑素類似物---適應(yīng)人群,手術(shù)禁忌或拒絕手術(shù)者手術(shù)、放療后有腫瘤殘留，血GH、IGF-1高術(shù)前用藥，緩解代謝癥狀，減少手術(shù)風(fēng)險與放射治療同時使用并發(fā)癥治療,中國肢端肥大癥診治規(guī)范 中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌和神經(jīng)外科學(xué)分會,生長抑素類似物---有效性和副作用,不良反應(yīng) 短暫的腹部部痙攣

26、 吸收不良性腹瀉 膽囊淤積或膽囊結(jié)石價格昂貴注射前需要 meticulous reconstitution？需要醫(yī)師-護(hù)理團(tuán)隊的監(jiān)護(hù),COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,生長激素受體拮抗劑作用機制,N ENGL J MED 2006;355:2558-73,,,,藥物治療—生長激

27、素受體拮抗劑,Prgvisomant—培維索孟阻礙了GH受體形成二聚體和信號傳導(dǎo)減少了IGF-1的合成 90%患者IGF-1水平恢復(fù)正常對于腫瘤生長及合并癥影響有待研究推薦用于 手術(shù)治療、多巴胺受體激動劑、生長抑素類似物效果不佳 生長抑素類似物不耐受 IGF-1水平極度高（>900ng/ml） 生長抑素類似物治療后糖代

28、謝紊亂加重,COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,多巴胺受體激動劑作用機制,N ENGL J MED 2006;355:2558-73,,,,藥物治療—多巴胺受體激動劑,Cabergoline—卡麥角林 35%患者IGF-1水平下降300ng/ml合并泌乳素高分泌者效果更佳，50% IGF-1水平低于

29、300ng/ml半數(shù)患者腫瘤顯著縮小作用效果較生長抑素類似物和GH受體拮抗劑弱與生長抑素類似物合用較單藥好不良反應(yīng)： 胃腸道不適 體位性低血壓,COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,國內(nèi)只有溴隱亭可供,治療藥物特征比較,COOK D M , et al. AACE A

30、cromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,放射治療,垂體瘤術(shù)后常規(guī)治療方法常規(guī)治療顯效時間 10-20年近年熱點---立體聚焦放射治療 伽碼刀(Gamma knife) 質(zhì)子束(proton beam) 直線加速器(Linear accelerator)缺乏不同方法間比較，但聚焦放射治療較常規(guī)放療生化

31、緩解時間早,COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,放射治療—適應(yīng)癥,垂體GH瘤術(shù)后，殘留瘤體組織者與藥物聯(lián)用，控制GH和 IGF-1生成 注意：每6-12個月停藥物，評估GH分泌（IGF-1、OGTT）及垂體功能,COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDO

32、CR PRACT 2004;10(3):214-225,放射治療—注意的問題,非一線治療方法依據(jù)殘存瘤體的體積和位置 立體聚焦發(fā)射治療不適用于腫瘤距離視交叉或視神經(jīng) 5mm以內(nèi)者放射治療可能影響生育 治療前患者知情同意,COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,放射治療—方式選擇,缺乏相應(yīng)的比較研究（常

33、規(guī)Vs 立體聚焦）立體聚焦放療較常規(guī)分割放療緩解早 常規(guī)分割放療評估標(biāo)準(zhǔn)欠統(tǒng)一 以往GH<5-10ng/ml ， 現(xiàn)在GH ≤ 1ng/ml IGF-1正常 15年 GH<5ng/ml 77%(87例) 5年 GH<2.5ng/ml 25%(28例) 6.8年 IGF-1正常 2%(38例)

34、 伽碼刀(Gamma knife) 2年 IGF-1正常 45%(31例) 3.5年 IGF-1正常 42%(26例) 2.2年 IGF-1正常 36%(64例),COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,放射

35、治療—國內(nèi)資料,伽碼刀(Gamma knife) 2005-2008 41例(同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院) 癥狀改善 90.9%(30/33) GH正常(正常范圍) 48.4%(16/33) GH下降 36.3%(12/33) 問題:

36、 觀察平均時間 GH正常標(biāo)準(zhǔn) IGF-1未列入觀測指標(biāo),林偉標(biāo),等. 立體定向和功能性神經(jīng)外科雜志 2009;22(2):94-97,放射治療—并發(fā)癥、復(fù)發(fā)預(yù)防,可能的并發(fā)癥垂體功能低下 常規(guī)分割放療 長期隨訪 100% 伽碼刀 新發(fā) 28%（63例）失明放射性壞死放射區(qū)域內(nèi)腫瘤

37、復(fù)發(fā)預(yù)防？復(fù)發(fā)率2-14%。若手術(shù)完整切除，不用放療預(yù)防復(fù)發(fā),COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,N ENGL J MED 2006;355:2558-73,不同治療方法特點比較,J C I 2009;119(11):3189-3202,COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guid

38、elines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,治療流程,監(jiān)測與隨訪,目的: 嚴(yán)格控制生化指標(biāo)(GH和IGF-1)以降低并發(fā)癥,減少死亡率時間及項目:術(shù)后1天及出院時，測定GH和IGF-1水平生化和臨床顯示疾病非進(jìn)展者 復(fù)查生化功能試驗和垂體MRI 1次/年生化顯示疾病進(jìn)展，臨床無進(jìn)展者 開始治療，已治療者需調(diào)整治療方案

39、 復(fù)查垂體MRI 1次/年有臨床癥狀者 開始或調(diào)整治療至癥狀消失,N ENGL J MED 2006;355:2558-73中國肢端肥大癥診治規(guī)范 中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌和神經(jīng)外科學(xué)分會,J C I 2009;119(11):3189-3202中國肢端肥大癥診治規(guī)范 中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌和神經(jīng)外科學(xué)分會,根據(jù)生化結(jié)果指導(dǎo)治療,我國指南：*術(shù)后3個月復(fù)查OGTT 抑制GH試驗*術(shù)后半年復(fù)

40、查MRI、OGTT抑制GH試驗，評估并發(fā)癥,監(jiān)測與隨訪,合并癥 垂體儲備功能：垂體-腎上腺軸和后葉功能術(shù)后立即評估 甲狀腺、性腺軸術(shù)后6-12周 接受放射治療者需終生評估心功能（包括超聲心動）呼吸功能：血氧測定；流感、肺炎疫苗接種；戒煙血糖、高血壓：生活方式、藥物關(guān)節(jié)病變 ： GH和IGF-1正常或

41、穩(wěn)定后手術(shù)腫瘤： 腸鏡檢查 無結(jié)腸息肉 1次/5年 有 根據(jù)數(shù)量、大小等因素決定 乳腺影像檢查 前列腺特異性抗原檢測,Melmed S. N ENGL J MED 2006,355;24:2558-2573COOK D M,et al.ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,監(jiān)測與隨訪,生化指標(biāo)OGTT 試驗 GH<1ng/ml ， IGF-1

42、正常 很少復(fù)發(fā) 研究顯示，高靈敏檢測GH， GH<1ng/ml，50% IGF-1IGF-1完全正常并不是預(yù)防病變進(jìn)展或復(fù)發(fā)所必須 臨床監(jiān)測 包括患者面臨的挑戰(zhàn)生育整容或頜面功能修復(fù)手術(shù)對于改變了的容顏的反應(yīng)檢查結(jié)果的咨詢和會診,,N ENGL J MED 2006;355:2558-73,監(jiān)測與隨訪,專業(yè)團(tuán)隊藥物治療者需增加隨訪次數(shù)高血糖及伴隨其他異常者需增加隨訪次數(shù)臨床安全的生化終點，而非GH軸測