變應(yīng)致敏相關(guān)易感位點(diǎn)與中國(guó)人群特應(yīng)性皮炎的關(guān)聯(lián)性研究.pdf

1、研究背景：特應(yīng)性皮炎(Atopic dermatisis,AD)是一種常見的慢性炎癥性皮膚疾病,其臨床特征包括發(fā)病年齡小、易復(fù)發(fā),且常先后出現(xiàn)哮喘、過敏性鼻炎(allergic rhinitis,AR)、食物過敏及血清IgE增高等異位性疾病。本病病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚,國(guó)內(nèi)外已完成的大量人群、家系及雙生子研究均表明遺傳素質(zhì)是構(gòu)成AD易感性的主要因素。近年國(guó)外有研究發(fā)現(xiàn)一些與哮喘、AR及過敏疾病的相關(guān)易感位點(diǎn),而AD患者往往伴發(fā)哮喘、AR

2、等變應(yīng)致敏性疾病,因此有必要研究變應(yīng)致敏易感位點(diǎn)與AD的相關(guān)性。為發(fā)現(xiàn)AD等過敏素質(zhì)易感人群、目標(biāo)基因、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、臨床診斷治療及新藥研發(fā)提供理論依據(jù)。
　　目的：本研究對(duì)選取曾經(jīng)被報(bào)道與變應(yīng)致敏相關(guān)的10個(gè)易感位點(diǎn)和2個(gè)國(guó)外報(bào)道的與AD相關(guān)易感位點(diǎn)在中國(guó)漢族人群中驗(yàn)證。應(yīng)用Sequenom基因分型平臺(tái)對(duì)其基因分型后,我們對(duì)臨床表型包括發(fā)病年齡、家族異位史、病情嚴(yán)重程度的SCORAD評(píng)分、伴發(fā)哮喘、伴發(fā)AR、血清總IgE水平等進(jìn)行基

3、因型-臨床表型分析,尋找AD以及不同臨床表型的的風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)和基因,為AD的發(fā)病機(jī)制和疾病預(yù)測(cè)打下理論基礎(chǔ)。
　　方法：1.選取國(guó)外報(bào)道與哮喘、AR等變應(yīng)致敏性疾病相關(guān)的10個(gè)SNPs和與AD發(fā)病相關(guān)且未在中國(guó)漢族人群驗(yàn)證的2個(gè) SNPs。將以上兩部分篩選出來的位點(diǎn)在3013例AD患者和5483個(gè)正常對(duì)照中應(yīng)用Sequenom基因分型平臺(tái)進(jìn)行驗(yàn)證,病例與對(duì)照組在種族和地域上達(dá)到匹配,然后對(duì)分型結(jié)果進(jìn)行等位基因分布分析;2.我們對(duì)病例臨

4、床資料發(fā)病年齡、家族異位史、病情嚴(yán)重程度的SCORAD評(píng)分、伴發(fā)哮喘、伴發(fā)AR、血清總IgE水平等進(jìn)行分層,對(duì)驗(yàn)證結(jié)果采用PLINK1.07進(jìn)行病例與對(duì)照及伴發(fā)表型與不伴發(fā)表型間的基因型-表型分析,探討每個(gè)位點(diǎn)及其等位基因與疾病臨床表型的關(guān)系,最終確定風(fēng)險(xiǎn)基因型。
　　結(jié)果：1.11個(gè)SNPs中發(fā)現(xiàn)三個(gè)SNP位點(diǎn)與AD在統(tǒng)計(jì)學(xué)上達(dá)到相關(guān)性,分別是日本報(bào)道與 AD相關(guān)基因 CYP24A1/PFDN4(20q13)位點(diǎn) rs16999

5、165(P=0.0186;OR=0.922)、與哮喘、AR等變應(yīng)致敏性疾病相關(guān)基因TSLP(5q22.1)SNP rs1837253(P=0.0352;OR=0.936)、曾報(bào)道與AD伴銀屑病和哮喘相關(guān)基因RAD50/IL13(5q31.1)rs2158177(P=0.0428;OR=1.09)。等位基因及基因型與表型分析表明rs1837253與AD臨床表型存在相關(guān)性,而另外兩個(gè)點(diǎn)無特殊有意義發(fā)現(xiàn)。
　　2.rs1837253等位

6、基因與AD的臨床表型相關(guān):
　　(1)AD伴掌紋癥:伴掌紋癥與不伴掌紋癥間比較 P=0.003、伴掌紋癥與正常對(duì)照比較 P=4.50E-05、不伴掌紋癥與對(duì)照比較P=0.107;
　　(2)疾病嚴(yán)重程度:輕中度與重度間比較P=0.013、重度與正常對(duì)照比較P=9.62E-05、輕中度與對(duì)照比較P=0.202;
　　(3)AD伴AR:伴AR與不伴AR間比較P=0.001、伴AR與正常對(duì)照比較P=0.170、不伴AR與對(duì)照

7、比較P=0.035。
　　3.rs1837253基因型與表型的相關(guān)性分析。
　　(1)AD伴掌紋癥,rs1837253的CC基因型在 AD伴掌紋癥和AD不伴掌紋癥患者中的比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(PCC=2.92E-04,OR=0.56);
　　(2)疾病的嚴(yán)重程度,SNP rs1837253 CC基因型在重度患者與輕中度患者間比較達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著水平(PCC=0.01,OR=0.723)。
　　(3)AD伴AR,CC基因型

8、在AD伴AR與不伴AR間比較不具有顯著性(PCC=0.054,OR=0.854)。
　　結(jié)論：(1)變應(yīng)致敏相關(guān)位點(diǎn)在 AD患者人群中驗(yàn)證有陽(yáng)性發(fā)現(xiàn),進(jìn)一步證實(shí)特應(yīng)性皮炎與其他特應(yīng)性疾病發(fā)病存在共同機(jī)制;
　　(2)TSLP不僅與哮喘和AR發(fā)病相關(guān),可能也是AD的易感基因,并且rs1837253與以下3個(gè)臨床表型相關(guān):
　?、賠s1837253與AD伴發(fā)掌紋癥表型顯著相關(guān),且確定CC基因型對(duì)該表型的發(fā)病具有一定的保護(hù)作