無唾液酸糖蛋白受體介導(dǎo)的肝靶向脂質(zhì)體配體的設(shè)計、合成及靶向性研究.pdf

1、肝臟疾病是臨床上的常見病和多發(fā)病，用于治療肝炎、肝纖維化、肝硬化和肝癌等肝臟疾病的藥物雖有一定療效，但無組織和器官選擇性，肝藥濃度不高，全身副作用大。肝靶向給藥系統(tǒng)可將藥物選擇性導(dǎo)向肝臟部位以降低其對其它組織的毒副作用，提高藥物治療指數(shù)。 存在于肝實質(zhì)細(xì)胞表面的無唾液酸糖蛋白受體(ASGP-R)是一高效內(nèi)吞受體，具有高度組織特異性、高親和力和高容量的特點，這點使得以無唾液酸糖蛋白受體介導(dǎo)的肝靶向給藥系統(tǒng)有希望成為可應(yīng)用于臨床的靶

2、向給藥系統(tǒng)。 在過去三十多年來，已報道了許多由無唾液酸糖蛋白受體介導(dǎo)的肝靶向藥物。將半乳糖基人血清白蛋白(Neoglycoalbumin，NGA)作為載體，將其共價連接在藥物分子上，如肝靶向抗癌藥NGA-DNAQ、肝靶向抗病毒藥NGA-ACV和肝靶向抗瘧藥NGA一PQ。這些肝靶向藥物的共同特點是通過半乳糖化蛋白質(zhì)與藥物分子相結(jié)合。有研究報道，利用藥用蛋白或多肽代替該結(jié)合蛋白，直接與半乳糖殘基偶聯(lián)，形成半乳糖化藥用蛋白或半乳糖化多

3、肽，如：Gal-IFN a<,1>、Gal-SOD和Gal-Ant-CD<,3>nCaB-TIL等，肝藥濃度均較原藥提高2～3倍。 研究表明：大分子物質(zhì)(如蛋白質(zhì)、多肽、多聚物載體)只要半乳糖化均可賦予肝靶向的特征。脂質(zhì)體亦可看作一種大分子物質(zhì)，只要半乳糖化后同樣具有肝靶向的特征。有研究利用半乳糖化脂質(zhì)制備脂質(zhì)體包裹藥物，其與直接將藥物半乳糖化相比具有以下優(yōu)點：脂質(zhì)體的脂質(zhì)雙分子層包裹藥物可保護(hù)藥物被過早降解，而且可以避免藥物干

4、擾受體與配體的識別；使用這種載體可以賦予脂溶性和水溶性藥物靶向性，而不需要進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，就具有肝靶向性；優(yōu)化了藥物與載體的比例，提高載藥量；載體與藥物的非共價鍵結(jié)合極利于藥物在細(xì)胞中通過溶酶體解離、釋放原藥，而避免在細(xì)胞外被溶酶體降解。然而這類半乳糖化脂質(zhì)是通過酰胺鍵連接的，在體內(nèi)可能被水解，降低肝靶向性。 基于國內(nèi)外的研究現(xiàn)狀，為了構(gòu)建具有肝細(xì)胞靶向傳遞作用的穩(wěn)定的給藥系統(tǒng)，我們以肝細(xì)胞特異性的ASGP-R為靶標(biāo)，設(shè)計了三類新

5、型膽甾半乳糖苷衍生物，這類化合物的膽甾與半乳糖之間間隔基長度不同、膽甾3位構(gòu)型不同、半乳糖殘基個數(shù)不同。這種半乳糖苷偶聯(lián)物可作為脂質(zhì)體的配體，脂溶性的部分嵌入脂質(zhì)體雙分子層中，水溶性的半乳糖殘基部分暴露在脂質(zhì)體表面，形成的半乳糖化脂質(zhì)體具有主動和被動雙重靶向性。在半乳糖苷偶連物的設(shè)計上，半乳糖與脂溶性部分相接的雙功能橋試劑我們選用了具有掩蓋抗原性、調(diào)節(jié)脂水分布、延緩藥物降解速度特點的寡聚乙二醇，脂溶性部分選擇了具有穩(wěn)定脂質(zhì)體膜作用的膽固

6、醇。設(shè)計并合成了三個系列共27個膽甾半乳糖苷衍生物。 第一系列目標(biāo)物是膽甾3位為β的膽甾單半乳糖苷化合物I和Tl，膽甾3位為α的膽甾單半乳糖苷化合物Ⅱ、T2和T3。半乳糖殘基與膽甾部分的間隔基長度不同，膽甾3位構(gòu)型不同。 第二系列目標(biāo)物為膽固醇3位α取代的膽固醇五半乳糖苷衍生物Ⅲ，遵循“簇效應(yīng)”原則，橋試劑采用一個四分支試劑作為反應(yīng)起始核心，以醚鍵進(jìn)行空間延伸，一個功能基連上膽固醇，而剩下的三個功能基連上半乳糖。

7、 第三系列目標(biāo)物為膽甾五半乳糖苷化合物Ⅳ，以肌醇為核心模式，延伸后，再與膽固醇、半乳糖偶聯(lián)得到目標(biāo)物。 本論文共合成各種類型中間體131個，其中64個中間體為未見文獻(xiàn)報道的新化合物；共合成27個目標(biāo)物，均未見文獻(xiàn)報道。這些新化合物均經(jīng)IR、<'1>HNMR和MS，部分經(jīng)元素分析等確證結(jié)構(gòu)。 用化合物Ⅰa-d制備了不同半乳糖配體的LPD轉(zhuǎn)染系統(tǒng)，并用SMMC-721和HepG2細(xì)胞對這些化合物進(jìn)行了篩選。結(jié)果表明，這些化