多靶標(biāo)抗類(lèi)風(fēng)濕藥物的分子設(shè)計(jì)與合成研究.pdf

1、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種比較常見(jiàn)的關(guān)節(jié)疾病，并且近些年來(lái)的發(fā)病率不斷的上升，越來(lái)越被人們所重視，但是其發(fā)病的機(jī)理至今不甚明確。令人欣慰的是，隨著研究力度的不斷加大，近些年來(lái)一些對(duì)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療方法已經(jīng)取得了比較不錯(cuò)的臨床療效。
　　 雙氯芬酸類(lèi)型藥物已成為全世界應(yīng)用最廣泛的非甾體藥物之一，而被廣泛應(yīng)用于臨床，并被一些研究者認(rèn)為是抗類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥中的一種重要的代表藥物類(lèi)型。本文利用藥物分子設(shè)計(jì)軟件，對(duì)36個(gè)雙氯芬酸類(lèi)似物分子進(jìn)

2、行了藥效團(tuán)研究以及自組織分子立場(chǎng)研究?；?PXX晶體結(jié)構(gòu)以及以晶體中雙氯芬酸DIF701為模版的雙氯芬酸類(lèi)似物COX-2（2型環(huán)氧合酶）抑制劑的結(jié)構(gòu)，利用藥效團(tuán)和自組織分子力場(chǎng)分析方法，探討了COX-2與抑制劑的相互作用模式。建立了合理的雙氯芬酸藥效團(tuán)模型和COX-2抑制劑三維定量構(gòu)效關(guān)系，并且兩種方法所得的模型吻合。確定的COX-2與抑制劑的作用模式，可以指導(dǎo)抑制劑的設(shè)計(jì)，用于開(kāi)發(fā)抗炎藥物。
　　 喹啉酸類(lèi)似物是二氫乳清酸脫

3、氫酶抑制劑中的一種，二氫乳清酸脫氫酶是線粒體中一種酶，它能夠催化黃素單核苷酸為乳清酸，它與人體中許多疾病的引發(fā)有著密切的聯(lián)系，如癌癥、瘧疾、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及一些其它的免疫性疾病。本文還利用藥物分子設(shè)計(jì)軟件，對(duì)39個(gè)喹啉酸類(lèi)似物分子進(jìn)行了2D-QSAR分析和3D-QSAR分析。通過(guò)2D-QSAR分析得到多元線性回歸方程，研究分子取代基的親脂性和電性對(duì)藥物活性的影響;通過(guò)3D-QSAR的方法，建立了合理的SOMFA模型。該模型交叉驗(yàn)證系數(shù)

4、rcv2=0.623，非交叉驗(yàn)證系數(shù)r2=0.631，顯示了較好的預(yù)報(bào)能力。該2D-QSAR分析和SOMFA模型可為新型多靶點(diǎn)抗類(lèi)風(fēng)濕藥物的設(shè)計(jì)、合成提供可行的理論依據(jù)。
　　 氯美昔布(Lumiracoxib)，化學(xué)名稱(chēng)為2-(2-氯-6-氟苯胺基)-5-甲基苯乙酸，是第二代選擇性環(huán)氧合酶-2抑制劑，能有效地治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，對(duì)胃腸道和腎臟的副作用較小。
　　 本文設(shè)計(jì)了一種合成氯美昔布的新路線，以3-氯-2-甲基苯