抗流感病毒藥物及抗骨質(zhì)疏松藥物的合成與篩選研究.pdf

1、第一部分：抗流感病毒藥物的合成與篩選為了合成篩選新型唾液酸類似物。以扎那米韋為先導(dǎo)化合物，對(duì)其分子結(jié)構(gòu)中的胍基和羧基進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，并對(duì)修飾物進(jìn)行體內(nèi)外抗病毒活性研究，以期篩選得到新型抗病毒藥物。根據(jù)電子等排理論，將扎那米韋結(jié)構(gòu)中的胍基替換成烴基取代脲基，合成了12個(gè)4-烴基脲取代唾液酸衍生物；試探對(duì)扎那米韋分子結(jié)構(gòu)中的胍基、羧基進(jìn)行長(zhǎng)鏈烷氧烷基化或酯化修飾，合成了3種長(zhǎng)鏈取代的扎那米韋衍生物。為了進(jìn)一步考察羧基的存在與否對(duì)化合物抗病毒活

2、性的影響，在以前研究工作的基礎(chǔ)上，合成了4個(gè)不含羧基的胍基取代環(huán)戊烷衍生物。本部分工作共合成了上述3個(gè)系列47個(gè)化合物，其中未見文獻(xiàn)報(bào)道的新化合物31個(gè)，其結(jié)構(gòu)均經(jīng)過MS和<'1>H-NMR確證。 對(duì)所合成化合物進(jìn)行了體外神經(jīng)氨酸酶抑制活性和細(xì)胞水平抗流感病毒活性實(shí)驗(yàn)。結(jié)果，扎那米韋的羧基酯化物C1a，C1b和C1c表現(xiàn)出一定的酶抑制作用；對(duì)于四株試驗(yàn)流感A型病毒株，化合物C1a的。IC<,50>范圍是0.315～18.96 μ

3、M；化合物CIb的IC<,50>范圍是0.301～18.1μM；化合物C1c的IC<,50>范圍是0.226～26.8μM；對(duì)照藥Zanamivir的IC<,50>范圍是0.075～16.75μM，即化合物C1a-C的活性是扎那米韋的1/15至與扎那米韋相當(dāng)。其中，C1a和C1b對(duì)A/Jingfang/26295(H<,1>N<,1>)病毒株的活性與扎那米韋相當(dāng)；C1c對(duì)A/Hanfang/359/95(H<,3>N<,2>)活性最低，

4、是扎那米韋的1/15；對(duì)于三株流感B型病毒株，化合物C1a的IC<,50>范圍是23.38～>37.88 μ子M；化合物C1b的IC<,50>范圍是22.30～23.45μM；化合物C1c的IC<,50>范圍是21.81～247μM；對(duì)照藥Zanamivir的IC<,50>范圍是223-5018μM。對(duì)于B型試驗(yàn)病毒株，化合物C1a-c的活性都明顯強(qiáng)于扎那米韋，其中，C1b對(duì)B/jifang/13/97病毒株的活性最強(qiáng)，是扎那米韋的31

5、4倍。體外研究結(jié)果顯示，化合物C1a-c對(duì)流感病毒A型和B型都有抑制作用，對(duì)A型病毒株的抑制活性強(qiáng)于B型病毒株；與對(duì)照藥扎那米韋相比，化合物C1a-c對(duì)流感病毒A的活性稍弱，而對(duì)B型流感病毒的活性則明顯更強(qiáng)。 在小鼠流感病毒感染模型中的體內(nèi)活性實(shí)驗(yàn)中，灌胃給藥Clc 62.5和31.25兩個(gè)劑量組的實(shí)驗(yàn)小鼠體重上均未表現(xiàn)出明顯變化；存活率和平均生活日結(jié)果，三個(gè)劑量組均較病毒對(duì)照組有統(tǒng)計(jì)顯著性的治療效果；肺病變結(jié)果，62.5mg/

6、kg組較病毒對(duì)照組有統(tǒng)計(jì)顯著性的治療效果；肺指數(shù)結(jié)果，62.5mg/kg和31.25mg/kg組較病毒對(duì)照組有統(tǒng)計(jì)顯著性的治療效果。初步急性毒性試驗(yàn)結(jié)果，化合物C1c灌胃給藥的LD<,50>約為1000mg/kg，腹腔注射LD<,50>>500mg/kg。因此，化合物C1a-c值得進(jìn)一步深入研究，有開發(fā)成為臨床抗流感病毒藥物的前景。 第二部分：骨形態(tài)形成蛋白上調(diào)劑類抗骨質(zhì)疏松藥物的合成與篩選。骨質(zhì)疏松癥治療藥物的研究雖取得了很大

7、進(jìn)展，但目前臨床上使用的治療藥物缺乏特異性，普遍存在較嚴(yán)重的副作用。為獲得組織特異性更強(qiáng)的改善體內(nèi)骨代謝平衡的治療骨質(zhì)疏松的新型藥物，本研究所以BMP-2啟動(dòng)子為藥物作用靶點(diǎn)、采用促BMP-2上調(diào)的抗骨質(zhì)疏松藥物篩選模型，篩選得到2一乙酰苯并噻吩具有明顯上調(diào)BMP-2活性，有望成為新型促進(jìn)骨形成劑類藥物研究的先導(dǎo)物。 本文在上述研究工作的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)合成了一系列苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、噻吩、呋喃的乙酰化衍生物、2-羥乙基化衍生

8、物，氯代乙酰化衍生物、乙酰乙酰化衍生物、苯乙烯乙?；铮云诤Y選得到新型特異性抗骨質(zhì)疏松作用藥物。本部分共合成了32個(gè)化合物，其中20個(gè)未見文獻(xiàn)報(bào)道，其結(jié)構(gòu)均經(jīng)過<'1>H-NMR和MS確證。測(cè)定了包括6個(gè)購(gòu)得樣品在內(nèi)的共38個(gè)化合物的促BMP-2表達(dá)活性，多數(shù)試驗(yàn)化合物對(duì)骨形態(tài)形成蛋白-2有上調(diào)作用。其中，化合物1、3、27、29和37的活性強(qiáng)于對(duì)照藥洛伐他汀，化合物5、14、23、31的作用與對(duì)照藥相當(dāng)，其它化合物的上調(diào)作用較對(duì)照藥