抗骨質(zhì)疏松藥物詳解

1、影響骨代謝及抗骨質(zhì)疏松癥藥物,什么是骨質(zhì)疏松癥？發(fā)病機(jī)制是什么？藥物如何發(fā)揮作用?有哪些藥物應(yīng)用于臨床？,全身骨量減少，骨組織微細(xì)結(jié)構(gòu)破壞，骨脆性增加，從而導(dǎo)致骨折危險(xiǎn)性增加為特征的骨骼疾病●骨強(qiáng)度降低●骨的脆性增加●骨折危險(xiǎn)性增加●骨結(jié)構(gòu)退變,,骨組織,骨組織的結(jié)構(gòu),骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)因素,婦女過(guò)早絕經(jīng)(45歲或以前自然絕經(jīng)或已行卵巢切除),長(zhǎng)期使用類固醇藥物,親屬中有骨質(zhì)疏松或骨折患者,既往輕微創(chuàng)傷后發(fā)生骨折,體重低或體形纖

2、細(xì),其它疾病:肝臟疾病腎臟疾病甲狀腺功能亢進(jìn)神經(jīng)性厭食,日照不足,吸 煙,鈣 缺 乏,缺乏鍛煉,過(guò)度飲酒,,,,,,,,,,,,,,骨質(zhì)疏松,,●抑制成骨細(xì)胞活性●抑制骨基質(zhì)蛋白質(zhì)合成●增加Ca2+、P的排出 ●抑制腸內(nèi)Ca吸收●增加骨細(xì)胞對(duì)甲狀旁腺的敏感性,糖皮質(zhì)激素致骨質(zhì)疏松的機(jī)制,Ca10(PO4)6(OH)2+8H-→6HPO42-+10Ca2++2H2O,兒童期-20歲骨量增加,骨重建（Remodel

3、ing）,一生骨的轉(zhuǎn)換骨量不增加,,骨生長(zhǎng)及塑建（Modeling）,人骨量變化示意圖,骨量,年齡,骨峰值,停經(jīng),預(yù)防,治療,骨折閥值,Remodeling A-R-F 現(xiàn)象,成骨細(xì)胞 Osteoblast Formation 形成,破骨細(xì)胞 Osteoclast Activation 激活,Coupling 耦聯(lián),破骨細(xì)胞 Osteoclast Resorption 吸收,,,Remod

4、eling A-R-F Sequence,,,Remodeling A-R-F Sequence,基本多細(xì)胞單位（Basic multicellular units，BMU),骨吸收 骨形成,,骨量,,骨質(zhì)疏松時(shí)骨形成增加?,抗衰老,骨轉(zhuǎn)換,,In order to,Coupling,,,,第一類：原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥 Ⅰ型：絕經(jīng)期后骨質(zhì)疏松癥 Ⅱ型：老年性骨質(zhì)疏松癥第二類：繼

5、發(fā)性骨質(zhì)疏松癥 第三類：特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥,骨吸收抑制藥（Antiresorptive drugs）骨形成促進(jìn)藥（Bone-forming drugs） (Anabolic agents) 骨礦化促進(jìn)藥（Mineralization drugs）,,Over resorption骨吸收增強(qiáng),Decreasing resorption抑制骨吸收,骨吸收抑制藥,骨形成促進(jìn)藥,,Insufficient

6、formation骨形成不足,Promotingformation促進(jìn)骨形成,骨礦化促進(jìn)藥,,Insufficientformation骨形成不足,Promotingmineralization促進(jìn)骨礦化,骨吸收抑制藥（Antiresorptive drugs）,雙膦酸鹽（Bisphosphonates）降鈣素 (Calcitonin) 雌激素（Estrogen）雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)（Selective

7、 Estrogen Recepter Modulators) 植物雌激素（phytoestrogen）護(hù)骨素（osteoprotegerin，OPG）,Bisphosphonates雙膦酸鹽,Pyrophosphonate焦磷酸鹽,一、 雙膦酸鹽 ( Bisphosphonates ),是目前最重要的一類抑制骨吸收的藥物,,,,OH,,HO,O,O,,OH,,HO,O,O,,,,,,,,,,,,,,,一、 雙膦酸鹽 ( B

8、isphosphonates ),【藥理作用與作用機(jī)制】,1. 抑制骨吸收：是骨吸收強(qiáng)抑制劑,一、 雙膦酸鹽 ( Bisphosphonates ),【藥理作用與作用機(jī)制】,1. 抑制骨吸收：是骨吸收強(qiáng)抑制劑,2. 對(duì)骨形成的作用,可阻滯正常的骨礦化，抑制骨形成。(第二、三代產(chǎn)品有促進(jìn)骨形成的作用）,一、 雙膦酸鹽 ( Bisphosphonates ),【藥理作用與作用機(jī)制】,1. 抑制骨吸收：是骨吸收強(qiáng)抑制劑,2. 對(duì)

9、骨形成的作用,綜合1、2點(diǎn)： 抑制骨轉(zhuǎn)換率（bone turnover rate) 使骨丟失減慢,一、 雙膦酸鹽 ( Bisphosphonates ),【臨床應(yīng)用】,1. 高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松癥：婦女絕經(jīng)期后骨質(zhì)疏松癥,2. 類固醇性骨質(zhì)疏松癥（選擇促進(jìn)骨形成的第三代產(chǎn)品）,特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥：候選藥物,4. 腫瘤骨轉(zhuǎn)移引起的骨溶解、骨痛和高血鈣癥,一、 雙膦酸鹽 ( Bisphosphonates ),【不良反

10、應(yīng)】,胃腸道反應(yīng)咽喉灼熱感、刺激食管皮膚瘙癢腎功能損害,作用特點(diǎn),藥物,依替膦酸二鈉 Etidronate disodium（依膦）,雙向，抑制骨形成作用典型雙膦酸鹽不良反應(yīng),,第一代,氯屈膦酸二鈉 Clodronate disodium（骨膦）,第二代,強(qiáng)10倍，不影響骨礦化不良反應(yīng)仍可發(fā)生,阿侖膦酸鈉 Alendronate disodium（福善美）,第三代,強(qiáng)1000倍，不影響骨礦化促進(jìn)成骨細(xì)胞骨形成

11、不良反應(yīng)降低,,,常用Bisphosphonates比較,二、 降鈣素（ Calcitonin CT ）,血鈣的調(diào)節(jié)作用：降低血鈣,1. 血鈣升高時(shí)，促進(jìn)鈣進(jìn)入骨骼系統(tǒng)2. 抑制腎臟及腸道對(duì)鈣、磷的吸收3. 抑制破骨細(xì)胞骨吸收，減少鈣動(dòng)員,應(yīng)用于各種高鈣血癥及其危象,二、 降鈣素（ Calcitonin CT ）,2. 止痛作用,【藥理作用】,1. 抗骨質(zhì)疏松作用：與破骨細(xì)胞上的降鈣素受體結(jié)合，減少破骨細(xì)胞的生成；強(qiáng)烈抑制成

12、熟破骨細(xì)胞活性，抑制骨吸收,1. 用于高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松癥的治療,2.骨型疼痛,【臨床應(yīng)用】,二、 降鈣素（ Calcitonin CT ）,臨床用鮭魚(yú)降鈣素商品名：密鈣息 Miacalcic 等,肽類激素，半衰期短，不能口服，只能注射,二、 降鈣素（ Calcitonin CT ）,緩釋制劑：每星期注射一次鼻腔吸入制劑：噴鼻劑,密鈣息 Miacalcic,不良反應(yīng)要注意過(guò)敏反應(yīng),三、 雌激素 Estrogen,雌激

13、素替代療法（Estrogen Replacement Therapy, ERT）,Hormone Replacement Therapy, HRT,三、 雌激素 Estrogen,雌激素減少,激活破骨細(xì)胞,骨吸收因子增加（IL-1、IL-6、TNF）,,骨吸收增加骨轉(zhuǎn)換增加,,3.促進(jìn)降鈣素分泌間接抑制骨吸收,1.通過(guò)雌激素受體（ER）直接抑制OC,,,,2.抑制骨吸收因子誘導(dǎo)的骨吸收過(guò)程,三、 雌激素 Estr

14、ogen,常用藥物己烯雌酚 Diethylstibestrol 尼爾雌醇 Nylestriol 替勃龍 Tibolone （又名利維愛(ài)）結(jié)合雌激素 Conjugated estrogen,三、 雌激素 Estrogen,用于婦女絕經(jīng)期后骨質(zhì)疏松癥,問(wèn)題：根據(jù)雌激素的作用原理雌激素是否可用于男性骨質(zhì)疏松癥？2. 雌激素是否可用于其他骨質(zhì)疏松癥？例如類固醇性骨質(zhì)疏松癥？,雌激素替代療法（ERT）,Estrogen

15、治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥在臨床已應(yīng)用了數(shù)十年了，隨著應(yīng)用病例的增多， ERT的副作用逐漸暴露。該臨床療法一直有爭(zhēng)議。 美國(guó)NIH在2002年提前終止Women’s Health Initiative (WHI）研究項(xiàng)目，這是由于在研究進(jìn)行一半是就發(fā)現(xiàn)：盡管髖骨及其他骨折風(fēng)險(xiǎn)分別降低34%和24%， 腸癌降低31%，但乳腺癌增加26%，中風(fēng)、心臟病分別增加40%和29%， 下肢和肺部血管栓塞增加一倍（The Writing group for

16、 the women’s Health Initiative investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal woman: principle results from the WHI randomized controlled trial. JAMA, 2002, 288:321-333),●降低骨折風(fēng)險(xiǎn)，髖骨

17、34%，其他24% ●腸癌降低31%●乳腺癌增加26% ●中風(fēng)、心臟病分別增加40%和29% ●下肢和肺部血管栓塞增加一倍,因此， ERT療法有爭(zhēng)議,最新進(jìn)展：●作用的差異是對(duì)較年輕婦女（圍絕經(jīng)期）和老年婦女對(duì)雌激素的反應(yīng)不同所致●認(rèn)為對(duì)更年期綜合征明顯，而心血管疾病征象輕的婦女，短期應(yīng)用雌激素益處多于壞處,四、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（Selective Estrogen Receptor Modulators，SERMs

18、）,拮抗雌激素受體：乳腺激動(dòng)雌激素受體：骨組織效應(yīng)：增加骨量，但不引起生殖系統(tǒng)腫瘤,四、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（Selective Estrogen Receptor Modulators，SERMs）,三苯氧胺（Tamoxifen, TAM 他莫昔芬） 最早用于乳腺癌雷洛昔芬（Raloxifene，RLX） 第二代SERM，已用于臨床

19、 療效好,五、植物雌激素（ Phytoestrogen ）,,異黃酮類,生殖系統(tǒng)?抑制破骨細(xì)胞的作用?成骨細(xì)胞骨形成作用?,依普黃酮 (Iprioavone)依普拉芬（Ipriflavone）,通過(guò)促進(jìn)成骨細(xì)胞的活性，進(jìn)而促進(jìn)骨形成的藥物。,包括氟制劑(fluoride)甲狀旁腺激素(parathyroid hormone, PTH)其他：雄激素、PGE2、生長(zhǎng)激素 、生長(zhǎng)因子等,骨形成促進(jìn)藥（Bo

20、ne-forming drugs）,一、 甲狀旁腺激素 Parathyroid Hormone，PTH,與降鈣素相反，PTH作用于骨、腎和小腸，升高血Ca2+而調(diào)節(jié)鈣磷代謝。,PTH使骨鈣動(dòng)員到血（破骨活動(dòng)），那為什么PTH是促骨形成藥？,一、 甲狀旁腺激素 Parathyroid Hormone，PTH,激活破骨細(xì)胞PTH受體, 增加骨吸收,大劑量促進(jìn)破骨細(xì)胞前體細(xì)胞分化成熟,激活成骨細(xì)胞PTH受體，刺激IGF-1、IGF-2

21、、TGF-β的生成，成骨細(xì)胞數(shù)目增加，促進(jìn)骨形成,增加骨量和骨密度、減少近期骨折發(fā)生率,PTH能增加成骨細(xì)胞的數(shù)目，促進(jìn)成骨細(xì)胞釋放骨生長(zhǎng)因子，促進(jìn)骨形成PTH也能增加破骨細(xì)胞的數(shù)目及活力，促進(jìn)骨吸收，升高血a2+ PTH促進(jìn)正常骨的形成短鏈PTH1-34和PTH1-38已在臨床使用（美國(guó),藥名：特立帕肽，Teriparatide， Forteo ）,甲狀旁腺激素 Parathyroid hormone, PTH,正常組

22、 去卵巢組 用藥組,PTH對(duì)去卵巢大鼠脛骨小梁的影響,二、 氟制劑 Fluoride,氟化鈉 Sodium fluoride （NaF)一氟磷酸二鈉 Sodium monofluorophosphate (MFP)一氟磷酸谷氨酰胺 Glutamine monofluorophosphate,二、 氟制劑 Fluoride,氟是維持人體生

23、理功能的一種微量元素氟具有強(qiáng)烈親骨性，維持骨和牙齒的正常結(jié)構(gòu)，對(duì)骨骼的正常發(fā)育和礦化有促進(jìn)作用,二、 氟制劑 Fluoride,【藥理作用與作用機(jī)制】,1. 與羥磷灰石結(jié)晶中的OH-發(fā)生置換 形成氟磷灰石結(jié)晶 阻礙骨鈣的動(dòng)員,,,2. 影響成骨細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑 刺激成骨細(xì)胞分裂、增殖，增加骨基質(zhì)合成 很強(qiáng)的骨形成促進(jìn)作用,3. 過(guò)量往往強(qiáng)烈刺激類骨質(zhì)合成，引起骨鈣

24、 礦化不足，導(dǎo)致骨軟化。----氟骨癥,,,二、 氟制劑 Fluoride,【臨床應(yīng)用】,骨質(zhì)疏松癥的治療：特別是低轉(zhuǎn)換型或骨量特別低者,治療窗小，達(dá)到臨床療效的關(guān)鍵：控制血藥濃度在5-10µm水平,【不良反應(yīng)】,胃腸道反應(yīng)低鈣癥 原因：新骨形成增多 血鈣形成氟化鈣 鈣吸收障礙,二、 氟制劑 Fluoride,外周關(guān)節(jié)疼痛和壓力性骨折,三、維生

25、素D （Vitamin D)增加鈣在小腸中的吸收 骨調(diào)節(jié)作用促進(jìn)成骨前體細(xì)胞分化與成熟，增加成骨細(xì)胞數(shù)目促進(jìn)骨基質(zhì)形成和新骨的礦化速率單獨(dú)或與鈣劑合用防治骨質(zhì)疏松癥,四、鍶　制　劑,鍶是一種與鈣代謝密切相關(guān)的微量元素雷尼酸鍶（ｓｔｒｕｎｉｕｍ ｒａｎｅｌａｔｅ）是一種有機(jī)鍶制劑，２００４ 年１１ 月在愛(ài)爾蘭首次上市，隨后在歐洲、澳大利亞等國(guó)被批準(zhǔn)作為治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的藥物，以降低椎骨和髖骨骨折的危險(xiǎn)。,四、鍶　

26、制　劑,鍶鹽的特點(diǎn)是可以保持骨更新的速度，在保持骨形成的同時(shí)減少骨吸收，改善骨骼的機(jī)械強(qiáng)度，但不影響骨骼的礦化及不改變骨結(jié)構(gòu)的晶體。所以鍶鹽是一種對(duì)骨代謝具有雙向調(diào)節(jié)作用的藥物，也稱為解耦聯(lián)劑。,可促進(jìn)蛋白質(zhì)和骨膠原的合成，刺激骨形成Androgen減少是男性老人發(fā)生骨質(zhì)疏松的重要原因之一，因此已有學(xué)者用雄激素治療男性骨質(zhì)疏松，但因其副作用較大，治療方法和劑量及利弊關(guān)系仍在進(jìn)一步研究之中,五、雄激素及其同化激素,胰島素樣生長(zhǎng)因子前列

27、腺素E2生長(zhǎng)激素 生長(zhǎng)因子,能夠促進(jìn)骨礦物質(zhì)沉積的藥物,鈣劑（Calcium),骨礦化促進(jìn)藥（mineralization drugs）,鈣（Calcium)補(bǔ)充骨礦物質(zhì)，促進(jìn)骨基質(zhì)的礦化，利于骨和牙齒的形成 防止缺鈣引起的骨吸收增加防治骨質(zhì)疏松癥時(shí)與維生素D一起應(yīng)用,,骨吸收抑制藥（用藥1）和骨形成促進(jìn)藥（用藥2）對(duì)去卵巢大鼠（OVX)骨量的影響,百分骨小梁面積（%）,9月齡 12月齡