抗流感病毒藥物神經(jīng)氨酸酶抑制劑定量構(gòu)效關(guān)系研究及分子設(shè)計(jì).pdf

1、對(duì)流感藥物的疏忽引發(fā)了全球性的流感藥物短缺問題。目前市場上只有2種主要的流感藥物。同時(shí)，對(duì)禽流感的擔(dān)心，促使各國政府采取了相應(yīng)的藥物儲(chǔ)備措施，結(jié)果導(dǎo)致流感藥物的需求變得更加緊張。不過這也帶來了一個(gè)積極的結(jié)果：流感藥物研究領(lǐng)域開始復(fù)蘇。自從1983年確定了流感病毒神經(jīng)氨酸酶（NA）的晶體結(jié)構(gòu)及其與天然底物唾液酸的共晶結(jié)構(gòu)以來，流感病毒 NA抑制劑的研究，尤其是其唾液酸類似物的研究取得了突破性進(jìn)展。對(duì)晶體結(jié)構(gòu)的了解允許人們進(jìn)行分子模擬研究，

2、進(jìn)而設(shè)計(jì)開發(fā)高效、高選擇性的抑制劑。如果能通過進(jìn)一步結(jié)構(gòu)優(yōu)化，提高其活性將有望成為一類新的高效抗流感病毒藥物，而構(gòu)效關(guān)系研究是藥物設(shè)計(jì)的一種重要方法，它對(duì)于設(shè)計(jì)和篩選生物活性顯著的藥物以及闡述藥物的作用機(jī)理等具有指導(dǎo)作用。因而構(gòu)建這些化合物的分子結(jié)構(gòu)與生物活性之間的定量相關(guān)模型對(duì)于研究、設(shè)計(jì)和開發(fā)出高效抗流感藥物具有重要意義。
　　本論文從神經(jīng)氨酸酶抑制劑的作用機(jī)制出發(fā)，在總結(jié)前人的研究成果的基礎(chǔ)上，運(yùn)用2D-QSAR和3D-QS

3、AR的技術(shù)，設(shè)計(jì)出全新的可能具有抗病毒活性的目標(biāo)化合物，以供生物活性篩選。開展的工作主要有以下幾個(gè)方面。
　　①運(yùn)用分子距邊矢量（MEDV）對(duì)123種神經(jīng)氨酸酶抑制劑進(jìn)行了模擬建摸研究，得到了3變量的定量構(gòu)效關(guān)系模型：R=0.705，SD=3.136，R2CV=0.457，SDCV=1.308。
　　在MEDV描述子所建模型的計(jì)算結(jié)果中不論是估計(jì)能力還是預(yù)測能力均不是很理想。從上面的結(jié)果可以看到在進(jìn)行交互檢驗(yàn)時(shí)其R2CV值為

4、0.457，這表明在建模的過程中出現(xiàn)了過擬和現(xiàn)象。其主要原因可能是結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性增加，其高級(jí)結(jié)構(gòu)影響就變得明顯。整個(gè)分子的性質(zhì)就不僅僅取決于該分子內(nèi)原子的電性大小以及彼此之間的距離了，還包括原子間得空間距離、相互之間的空間作用力等。MEDV已經(jīng)不能準(zhǔn)確描述該分子。從而說明MEDV描述子不尚太適用于神經(jīng)氨酸酶抑制劑的結(jié)構(gòu)表征。
　　②在前面用MEDV描述子對(duì)123種神經(jīng)氨酸酶抑制劑的所建模型的計(jì)算結(jié)果中，估計(jì)能力還和預(yù)測能力均不是很理

5、想，故改用了實(shí)驗(yàn)室的MEIV描述子進(jìn)行模擬建摸研究，同樣得到了3變量的定量構(gòu)效關(guān)系模型，建摸結(jié)果為R=0.715，SD=3.136，R2CV=0.475，SDCV=4.823。
　　從上面的結(jié)果可以看到在進(jìn)行交互檢驗(yàn)時(shí)其R2CV值從0.457提高到了0.475，SDCV從1.308降到了1.286，普通檢驗(yàn)R值從0.705提高到了0.715，SD從1.298降到了1.293，但結(jié)果總的來說都不是很理想。從而說明MEIV描述子同樣不

6、太適用于神經(jīng)氨酸酶抑制劑的結(jié)構(gòu)表征。即2D-QSAR技術(shù)對(duì)神經(jīng)氨酸酶抑制劑的結(jié)構(gòu)表征存在一定的缺陷和不足。
　?、蹚膶?shí)驗(yàn)室兩種2D-QSAR即MEDV，MEIV建模效果來看結(jié)果都不是十分理想，于是再利用基于與化合物的三種非鍵作用方式（靜電、立體、疏水）的三維分子表征方法—三維全息原子場作用矢量（3D-HoVAIF）對(duì)神經(jīng)氨酸酶抑制劑的123個(gè)化合物進(jìn)行定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）研究。運(yùn)用逐步線性回歸（SMR）篩選變量后。用多元線性回

7、歸(MLR)建模得到了9變量模型，相關(guān)系數(shù)為R=0.885，留一法檢驗(yàn)的復(fù)相關(guān)系數(shù)為R2CV=0.736。顯然，3D-HoVAIF能夠較好地表征神經(jīng)氨酸酶抑制劑的結(jié)構(gòu)，所建模型具有很好的內(nèi)部估計(jì)能力和外部預(yù)測能力。
　　為了深入分析3D-HoVAIF對(duì)神經(jīng)氨酸酶抑制劑樣本集的表達(dá)和建模性能，這里將123個(gè)抑制劑分為訓(xùn)練集和測試集，分別為100和23個(gè)樣本。同樣的用本實(shí)驗(yàn)室提出的三維全息原子場作用矢量（3D-HoVAIF）對(duì)100個(gè)

8、神經(jīng)氨酸酶抑制劑進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征，然后采用逐步回歸對(duì)變量進(jìn)行篩選后，運(yùn)用偏最小二乘建立3D-HoVAIF描述子與神經(jīng)氨酸酶抑制劑活性之間的QSAR模型。結(jié)果：復(fù)相關(guān)系數(shù)(R)，交互校驗(yàn)的復(fù)相關(guān)系數(shù)(Q2)和模型的標(biāo)準(zhǔn)偏差分別為R2=0.805，SD=0.936，Q2=0.657，并對(duì)文獻(xiàn)中23個(gè)藥物和設(shè)計(jì)的10個(gè)系列化合物進(jìn)行了預(yù)測，模型具有良好的穩(wěn)定性和預(yù)測能力。表明三維全息原子場作用矢量能較好表征該類分子結(jié)構(gòu)信息值得進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

9、r>　　④基于分子二維結(jié)構(gòu)信息的MEDV，MEIV和分子三維結(jié)構(gòu)信息的三維原子場全息作用矢量(3D-HoVAIF)的構(gòu)效關(guān)系研究，再根據(jù)NA的活性點(diǎn)以及與NAI的綴合特性和參考已有研究成果，我們重點(diǎn)放在已上市的神經(jīng)氨酸酶抑制劑(NAI)的結(jié)構(gòu)改造，尤其是母環(huán)的改造上，設(shè)計(jì)出了10個(gè)系列的化合物，并對(duì)其活性進(jìn)行了預(yù)測，其中部分化合物活性值較高，有望成為下一步合成藥物，對(duì)新型神經(jīng)氨酸酶抑制劑的開發(fā)可提供一定的理論指導(dǎo)，有一定的理論價(jià)值和實(shí)踐