細(xì)胞因子白介素IL-21活性增強(qiáng)的In Silico研究.pdf

1、細(xì)胞因子白介素-21是近年來報(bào)道的Ⅰ型細(xì)胞因子家族之一，具有多種生物學(xué)功能，其中最為顯著的特點(diǎn)是能調(diào)節(jié)B細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞的免疫活性。因此研究如何提高IL-21的生物活性將為開發(fā)成用于臨床治療抗腫瘤抗感染藥物提供了可能。隨著計(jì)算機(jī)的發(fā)展，計(jì)算機(jī)分子模擬技術(shù)廣泛應(yīng)用于計(jì)算化學(xué)、計(jì)算生物學(xué)、藥物分子設(shè)計(jì)等領(lǐng)域，它從分子水平上研究結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系，并不受樣品制備和測試技術(shù)的限制，為科研工作者提供更多的數(shù)據(jù)參考和理論指導(dǎo)。因此，本論文主要運(yùn)用

2、計(jì)算機(jī)分子模擬技術(shù)具體從以下兩方面來研究如何提高IL-21的活性:
　　(1)從單克隆抗體出發(fā)，由于本實(shí)驗(yàn)組發(fā)現(xiàn)了一株命名為KJ的克隆體能特異性地識別細(xì)胞因子（如IL-21）并增強(qiáng)其生物活性，而另外一株單抗KI對IL-21沒有功能增強(qiáng)性作用，這一發(fā)現(xiàn)為我們開展關(guān)于功能增強(qiáng)性抗體的增強(qiáng)作用機(jī)制的研究奠定了重要的物質(zhì)基礎(chǔ)。本論文從結(jié)構(gòu)研究出發(fā)，來探究單抗KJ是如何增強(qiáng)hIL-21活性的。我們主要運(yùn)用分子對接技術(shù)獲得KJ/hIL-21、

3、KI/hIL-21復(fù)合物結(jié)構(gòu)，并發(fā)現(xiàn)KJ、KI與hIL-21對接后的結(jié)合位點(diǎn)不同，導(dǎo)致單抗與hIL-21結(jié)合后的構(gòu)象有很大差異。同時(shí)采用MarkovStateModels動(dòng)力學(xué)方法分析發(fā)現(xiàn)KJ/hIL-21比KI/hIL-21穩(wěn)定，且用Transcomp方法分析發(fā)現(xiàn)KJ與hIL-21結(jié)合的靜電相互作用更強(qiáng)。
　　(2)從hIL-21單體出發(fā)，由于有文獻(xiàn)已報(bào)道hIL-21的一個(gè)突變體顯示比hIL-21有十倍的增效性，受此啟發(fā)，我們將