細(xì)胞因子

1、細(xì)胞因子（Cytokine,CK）,2,細(xì)胞因子的概念,是由免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞合成分泌的一類(lèi)有多種生物活性的小分子多肽或糖蛋白的總稱(chēng)。 調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能；介導(dǎo)炎癥反應(yīng)；刺激造血干細(xì)胞的增殖分化；參與組織修復(fù)，促進(jìn)傷口愈合。,3,按產(chǎn)生細(xì)胞 monokine（MK) lymphokine(LK),按 功 能 白細(xì)胞介素（IL) 干擾素（IFN) 腫瘤壞死因子（ TNF） 集落刺激因子 （C

2、SF） 趨化因子 生長(zhǎng)因子（GF）,細(xì)胞因子分類(lèi),4,白細(xì)胞介素（ interleukin， IL),主要由白細(xì)胞產(chǎn)生，介導(dǎo)白細(xì)胞和其他細(xì)胞間的相互作用。功能：調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、介導(dǎo)炎癥、刺激造血。目前報(bào)道的有30種，歸類(lèi)的18種。,5,幾種主要的ILs功能,6,7,干擾素（ interferon，IFN）,是由病毒或 IFN誘生劑誘導(dǎo)機(jī)體細(xì)胞產(chǎn)生的一種多功能高活性的糖蛋白。功能：抗病毒、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)據(jù)來(lái)源及結(jié)

3、構(gòu)不同分： IFN-α白細(xì)胞及感染的組織C產(chǎn)生。I類(lèi) 抗病毒抗腫瘤為主 IFN-β 成纖維細(xì)胞產(chǎn)生 I類(lèi) 抗病毒抗腫瘤為主。 IFN-γ活化T、NK產(chǎn)生。 II類(lèi) 免疫調(diào)節(jié)為主。,8,I型干擾素的功能,9,II型干擾素的功能,免疫調(diào)節(jié)為主，同時(shí)有抗病毒抗腫瘤作用。1）上調(diào)APCMHC-II類(lèi)分子表達(dá)；誘導(dǎo)上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)II類(lèi)分子。2）上調(diào)靶細(xì)胞表面I類(lèi)分子。3）促進(jìn)CD4+T細(xì)胞向Th1分化。4）拮抗

4、IL-4作用，抑制Th2生成。5）激活MΦ、中性粒細(xì)胞、NK細(xì)胞。6）誘導(dǎo)靶細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白而抗病毒。7）誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)粘附分子，促進(jìn)吞噬細(xì)胞粘附，進(jìn)而滲出。,10,腫瘤壞死因子（ tumor necrosis factor， TNF）,按來(lái)源結(jié)構(gòu)不同分TNF-α（惡液質(zhì)素）：主要由活化的單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-β（淋巴毒素）： 活化T 、NK產(chǎn)生。作用：殺瘤抑瘤、免疫調(diào)節(jié)、抗感染、致熱、致炎。,11,TNF的功

5、能,1 殺瘤抑瘤：直接誘導(dǎo)瘤細(xì)胞凋亡；活化單核巨噬細(xì)胞間接殺瘤；損傷VEC，促進(jìn)血栓形成，致瘤組織出血缺氧壞死。 2 免疫調(diào)節(jié)：上調(diào)Tc表達(dá)I類(lèi)分子、IL2R、IFN-R，促進(jìn)Tc功能；上調(diào)巨噬細(xì)胞II類(lèi)分子表達(dá)。 3抗感染：阻止病毒早期蛋白合成，抑制病毒復(fù)制；刺激肝細(xì)胞合成急性期蛋白。 4 致炎：誘導(dǎo)VEC表達(dá)AM并使之分泌促炎因子和趨化因子；誘導(dǎo)血液中白細(xì)胞表達(dá)粘附分子并粘附VEC，促使白細(xì)胞滲出。 5 致熱：直接致

6、熱或者刺激單核巨噬細(xì)胞釋放IL-1引起發(fā)熱。,12,集落刺激因子（ colony stimulating factor， CSF）,能選擇性刺激多能造血干細(xì)胞和不同發(fā)育階段造血干細(xì)胞定向增生分化，形成某一譜系細(xì)胞集落的細(xì)胞因子。包括 GM-CSF、M-CSF、G-CSF、IL-3、EPO、SCF及TPO 作用 ：（1）刺激多能干細(xì)胞和不同發(fā)育階段造血干細(xì)胞增殖分化。 （2）促進(jìn)成熟細(xì)胞的功能。,13,14,集落刺激因子

7、的功能,15,趨化因子（ chemokine family）,對(duì)白細(xì)胞有趨化和激活作用的細(xì)胞因子。 按半胱氨酸排列方式不同分： α亞族/CXC ：其受體為CXCR。如 IL8趨化中性粒細(xì)胞。 β亞族/CC：受體為CCR。如MCP-1趨化單核細(xì)胞。 γ亞族/C：如淋巴細(xì)胞趨化因子（LTN)，趨化T、B、NK 。 CX3C ：受體叫CX3CR。如分形素（Fractalkine，F(xiàn)KN)趨化M、T、NK.,16,趨化因

8、子趨化白細(xì)胞過(guò)程,17,生長(zhǎng)因子（ growth factor， GF ）,一類(lèi)能刺激細(xì)胞生長(zhǎng)的因子。包括： TGF-β(transforming growth factor-β， 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β) EGF(epithelial growth factor， 表皮生長(zhǎng)因子) FGF(fibroblast growth factor， 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子) NGF(

9、nerve growth factor， 神經(jīng)生長(zhǎng)因子)； PDGF(platelet-derived growth factor ，血小板源性生長(zhǎng)因子) VEGF(vascular endothelial cell growth factor， 血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子)等。,18,TGF-β的功能,多種細(xì)胞和腫

10、瘤細(xì)胞可分泌非活性的TGF-β，經(jīng)酸或酶作用后顯示活性。其對(duì)上皮細(xì)胞和神經(jīng)外胚層來(lái)源的細(xì)胞起抑制作用；對(duì)間來(lái)源的細(xì)胞起刺激作用。 功能： 1 抑制上皮細(xì)胞、VEC、T、B增殖；抑制CK和絲裂原誘導(dǎo)的免疫細(xì)胞的活化增殖。 2 促進(jìn)傷口愈合。刺激成纖維細(xì)胞、成骨細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、某些癌細(xì)胞生長(zhǎng)；刺激細(xì)胞外基質(zhì)成分生成，利于胚胎發(fā)育和細(xì)胞修復(fù)。,19,細(xì)胞因子受體（CKR）,細(xì)胞因子受體多為雙鏈結(jié)構(gòu)，一條鏈為低親合力受體，雙鏈為高親

11、合力受體。 為跨膜蛋白，也有游離形式存在。 細(xì)胞因子通過(guò)與細(xì)胞因子受體結(jié)合而發(fā)揮作用。,20,分類(lèi),按結(jié)構(gòu)分為五個(gè)家族，大多CKR屬于造血因子受體超家族。 1 免疫球蛋白超家族（IgSF） 2 Ⅰ型/EPO受體家族 3 Ⅱ型/IFN-R家族 4 Ⅲ型/TNF-R家族 5 趨化因子受體家族 6 可溶性細(xì)胞因子受體,21,共用亞單位,Ⅰ型CKR多為多亞單位R，其中一種為結(jié)合亞單位，另一種為信號(hào)傳遞亞單位。

12、 CKR共有的相同的信號(hào)傳遞亞單位，為共用亞單位。如IL3、5共有β亞單位。,22,可溶性細(xì)胞因子受體（sCKR),包括 sIL2R、 sIL4、5、6、7、8R、sIFN-R、 sTNF-R等。作用：1 與相應(yīng)受體競(jìng)爭(zhēng)配體，抑制該CK的生物活性。如sIL2R。2 用于某些疾病的診斷及病程發(fā)展和轉(zhuǎn)歸的監(jiān)測(cè)。如sIL2R升高表示移植手術(shù)后發(fā)生了排斥反應(yīng)。,23,細(xì)胞因子的共同特性,理化特性及分泌特點(diǎn)來(lái)源和產(chǎn)生特點(diǎn)

13、作用特點(diǎn)抑制性調(diào)節(jié),24,理化特性及分泌特點(diǎn)（1）大多CK是低分子量的多肽或糖蛋白 。 （2）大多以單體形式存在，少數(shù)為雙體或三聚體。如 IL10 IL12雙體。TNF為三聚體。（3）CK是由抗原等刺激細(xì)胞分泌的，其分泌是一個(gè)短暫自限過(guò)程。,25,來(lái)源和產(chǎn)生特點(diǎn) 1 多源性 產(chǎn)生細(xì)胞有：免疫細(xì)胞、非免疫細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞 2 多向性 一種細(xì)胞 → 多種細(xì)胞因子 一種細(xì)胞因子

14、→ 多種細(xì)胞,26,作用特點(diǎn)作用方式：自分泌（autocrine）旁分泌（paracrine）內(nèi)分泌（endocrine）非特異性高效性：CK與受體親和力極高，極微量CK與受體結(jié)合，能產(chǎn)生高效能作用。作用強(qiáng)弱：取決于CK局部濃度、靶細(xì)胞敏感性和其他CK的影響。網(wǎng)絡(luò)性：,27,網(wǎng)絡(luò)性多效性：一種CK → 多種作用重疊性：多種CK → 同一作用拮抗性：一種CK抑制另一種CK的作用協(xié)同性：一種CK增強(qiáng)另一種C

15、K的作用相互誘生：如IL2誘生IFN、IL2誘生IL2-R,28,29,細(xì)胞因子的拮抗性,30,細(xì)胞因子的主要生物學(xué),一 參與和調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答 二 介導(dǎo)炎癥反應(yīng)三 抗病毒和抗腫瘤 四 刺激造血五 誘導(dǎo)凋亡,31,一 參與和調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答,此類(lèi)CK主要由活化T cell分泌。調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞的激活、增殖分化及發(fā)揮效應(yīng)。 1 活化：IFN-γ、TNF→APC表達(dá)MHC-Ⅱ →促進(jìn)CD4+活化。 2 增殖分化 3 效

16、應(yīng)階段： IFN-γ激活Mo-MΦ，增強(qiáng)NK毒性，促使CTL成熟等。 IL2 增強(qiáng)NK的毒性；刺激CTL增殖分化并殺滅微生物。 IL4、IL5 →嗜酸性粒細(xì)胞分化→殺滅蠕蟲(chóng)。,32,二 介導(dǎo)炎癥反應(yīng),包括 促炎細(xì)胞因子（TNF-α、IL1 、IL-6）和趨化因子。1 局部炎癥反應(yīng)2 發(fā)熱：TNF-α、IL1 、IL-6均為內(nèi)源性致熱源。3 急性期反應(yīng)：感染早期促炎因子能刺激骨髓干細(xì)胞增殖釋放大量白細(xì)胞入血；刺激肝

17、細(xì)胞分泌急性期蛋白，激活補(bǔ)體而溶菌殺菌。,33,34,三 抗病毒和抗腫瘤,此類(lèi)CK主要由單核-MΦ分泌。1 直接抗病毒或抗腫瘤作用 I類(lèi)IFN 可誘導(dǎo)正常細(xì)胞合成抑制病毒復(fù)制的蛋白質(zhì)；TNF刺激瘤細(xì)胞凋亡、溶解。2 激活效應(yīng)細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒抗腫瘤作用 IFN-γ、TNF、IL-2激活MΦ； IFN-γ上調(diào)靶細(xì)胞表達(dá)MHC-I分子。 IL-2、IL12 、IFN-γ 激活的NK，促進(jìn)效應(yīng) Tc的生成。 3 某些瘤細(xì)胞

18、高表達(dá)IL6、M-CSF等，促進(jìn)瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。,35,四 刺激造血,36,五 誘導(dǎo)凋亡,細(xì)胞凋亡（apoptosis） 是一種具有時(shí)相性和空間性的細(xì)胞自主性死亡過(guò)程。參與胚胎發(fā)育、形態(tài)發(fā)生、腫瘤消退、炎癥反應(yīng)、正常細(xì)胞更新及自身反應(yīng)性T細(xì)胞的清除等。IL-2 → T細(xì)胞凋亡IL-4 → IL-2和LPS活化的單核巨噬細(xì)胞凋亡。TNF → 腫瘤細(xì)胞凋亡IL-2、TNF、IFN-γ→靶細(xì)胞表達(dá)Fas分子→靶細(xì)胞凋亡,37,誘導(dǎo)凋亡

19、,,瘤細(xì)胞,38,細(xì)胞因子與疾病,細(xì)胞因子與疾病的發(fā)生細(xì)胞因子與疾病的治療,39,細(xì)胞因子與疾病的發(fā)生 1. 參與感染引起的炎癥反應(yīng) 如: TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8 等細(xì)胞子。 2. 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移 如：TGF-β、IL-10 、IL-6等細(xì)胞因子。 3. 介導(dǎo)免疫性疾病 免疫缺陷：IL-2Rγ鏈基因(X染色體)突變? IL-2、

20、4、7、9及IL-15等細(xì)胞因子功能障礙（XSCID) I型超敏反應(yīng)： 如：IL-4、 IFN-γ等細(xì)胞因子。 自身免疫性疾病 ： Th1功能高→IFN-γ、IL-2↑ → 自身細(xì)胞表達(dá)II類(lèi)分子→ 自身反應(yīng)性T細(xì)胞活化。 移植排斥反應(yīng)：如 IL-2、IFN-γ等細(xì)胞因子。,40,細(xì)胞因子與疾病的治療,治療方式：A. CK補(bǔ)充療法 B. CK阻斷療法,（1）治療炎癥反應(yīng) IFN-

21、α：皰疹性角膜炎、乙型肝炎等； IL-10：類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。（2）治療惡性腫瘤 IL-2 ：腎細(xì)胞癌、黑色素瘤； IL-6 McAb: MM IL-1～8、IL-10、IL-12、G-CSF、IFN-α、IFN-γ、TNF-α等(轉(zhuǎn)基因)：多種腫瘤。,（3）治療免疫性疾病 超敏反應(yīng) ：INF-γ I型超敏反應(yīng) 自身免疫病 IFN-β 多發(fā)性硬化癥（MS）

22、 IFN-γ、IL-1抑制劑 TNF-α的McAb 類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA） IL-6 McAb SLE。,（4）治療移植排斥 IL-2、IL-3、IL-6、GM-CSF等：骨髓移植； 抗IL-2受體γ鏈McAb ：移植排斥 。 （5）治療造血系統(tǒng)疾病 CSFs ：造血功能異常 EPO ： 腎性貧血 M

23、-CSF：白細(xì)胞減少,41,謝謝！,42,CK調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的增殖分化階段,IL2 → T分泌→ T生長(zhǎng) IL4 → T分泌→ B生長(zhǎng) IL3+IL4 →協(xié)同刺激肥大細(xì)胞增生 IL5 →嗜酸性粒細(xì)胞增生 IL12 → CD4+ → TH1 IL4 → CD4+ → TH2 IL4 Ig E IFN-

24、γ → B細(xì)胞類(lèi)別轉(zhuǎn)換→產(chǎn)生 IgG2 TGF-β IgA,,,43,44,45,IL4誘導(dǎo)B細(xì)胞分化,,46,局部炎癥反應(yīng),起始階段： 促炎因子與其他炎性介質(zhì)一起刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)選擇素 →白細(xì)胞黏附，表達(dá)IL-8R。 滲出階段： IL-8R與VEC上膜型IL8結(jié)合→VEC表達(dá)ICAM-1,白細(xì)胞表達(dá)LFA-1上調(diào)活化 →白細(xì)胞穩(wěn)定粘附。 促炎因子誘