細(xì)胞因子概述

1、細(xì)胞因子（Cytokine,CK）,2,概念 與功能,是由免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞合成分泌的一類有多種生物活性的小分子多肽或糖蛋白的總稱。 介導(dǎo)免疫細(xì)胞間的信息交流、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、參與免疫細(xì)胞分化發(fā)育、介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、刺激造血、參與組織修復(fù)、促進傷口愈合等 。并與許多臨床疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。,3,按產(chǎn)生細(xì)胞 monokine（MK) lymphokine(LK),按 功 能 白細(xì)胞介素（IL) 干擾素（IFN)

2、 腫瘤壞死因子（ TNF） 集落刺激因子 （CSF） 趨化因子 生長因子（GF）,細(xì)胞因子分類,4,白細(xì)胞介素（ interleukin， IL),主要由白細(xì)胞產(chǎn)生，介導(dǎo)白細(xì)胞和其他細(xì)胞間的相互作用。功能：促進免疫應(yīng)答、介導(dǎo)炎癥、刺激造血。 目前報道的約有37種。見P53表5－1,5,6,干擾素（ interferon，IFN）,是由病毒或 IFN誘生劑誘導(dǎo)機體細(xì)胞產(chǎn)生的一種多功能高活性的糖蛋白。具

3、有抗病毒、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)作用。據(jù)來源及結(jié)構(gòu)不同分三種 IFN-α單核巨噬細(xì)胞和LYC產(chǎn)生。 I類 抗病毒抗腫瘤為主 IFN-β 成纖維細(xì)胞產(chǎn)生 I類 抗病毒抗腫瘤為主 IFN-γ活化T、NK產(chǎn)生。 II類 免疫調(diào)節(jié)為主。,7,I型干擾素的功能,8,II型干擾素的功能,免疫調(diào)節(jié)為主，同時有抗病毒抗腫瘤作用。1）上調(diào)APCMHC-II類分子表達(dá)；誘導(dǎo)上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)II類分子。2

4、）上調(diào)靶細(xì)胞表面I類分子。3）促進CD4+T細(xì)胞向Th1分化。4）拮抗IL-4作用，抑制Th2生成。5）激活MΦ、中性粒細(xì)胞、NK細(xì)胞。6）誘導(dǎo)靶細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白而抗病毒。7）誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)粘附分子，促進吞噬細(xì)胞粘附，進而滲出。,9,腫瘤壞死因子（ tumor necrosis factor， TNF）,按來源結(jié)構(gòu)不同分TNF-α ： 活化的單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。TNF-β ： 活化T細(xì)胞 、NK產(chǎn)生。作用：

5、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)、參與炎癥反應(yīng)、致熱。,10,TNF的功能,1 抗腫瘤：直接誘導(dǎo)瘤細(xì)胞凋亡；活化單核巨噬細(xì)胞間接殺瘤；損傷VEC，促進血栓形成，致瘤組織出血缺氧壞死。 2 免疫調(diào)節(jié)：上調(diào)Tc表達(dá)I類分子、IL2R、IFN-R，促進Tc功能；上調(diào)巨噬細(xì)胞II類分子表達(dá)。 3參與炎癥反應(yīng)：通過激活單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等的功能，導(dǎo)致炎性介質(zhì)釋放。 4 致熱：直接致熱或者刺激單核巨噬細(xì)胞釋放IL-1引起發(fā)熱。刺激H

6、SC分化、大量中性粒細(xì)胞入血、降低心排血量、損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、參與DIC、多器官衰竭，形成惡病質(zhì)。,11,集落刺激因子（ colony stimulating factor， CSF）,能選擇性刺激多能造血干細(xì)胞和不同發(fā)育階段造血干細(xì)胞定向增生分化，形成某一譜系細(xì)胞集落的細(xì)胞因子。包括： GM-CSF、M-CSF、G-CSF、IL-3、EPO、SCF及TPO 作用 ： （1）刺激多能干細(xì)胞和不同發(fā)育階段造血干細(xì)胞增殖分化。

7、 （2）促進成熟細(xì)胞的功能。,12,13,集落刺激因子的功能,14,趨化因子（ chemokine family）,對白細(xì)胞有趨化和激活作用的細(xì)胞因子。 按半胱氨酸排列方式不同分：α亞族/CXC ： 受體為CXCR。如IL8趨化中性粒、T、嗜堿粒。β亞族/CC： 受體為CCR。如MCP-1趨化單核細(xì)胞。趨化單核巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞。γ亞族/C： 如淋巴細(xì)胞趨化因子，趨化T、DC、NK 。CX3C ：受

8、體叫CX3CR。分形素（Fractalkine)趨化M、T、NK.,15,趨化因子趨化白細(xì)胞過程,16,生長因子（ growth factor， GF ）,一類能刺激細(xì)胞生長的因子。 TGF-β(transforming growth factor-β， 轉(zhuǎn)化生長因子-β) EGF(epithelial growth factor， 表皮生長因子) FGF(fibroblast gr

9、owth factor， 成纖維細(xì)胞生長因子) NGF(nerve growth factor， 神經(jīng)生長因子)； PDGF(platelet-derived growth factor ，血小板源性生長因子) VEGF(vascular endothelial cell growth factor， 血管內(nèi)皮細(xì)胞

10、生長因子)等。,17,TGF-β的功能,多種細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞可分泌非活性的TGF-β，經(jīng)酸或酶作用后顯示活性。其對 免疫細(xì)胞大多起抑制作用；對間質(zhì)來源的細(xì)胞起刺激作用。 功能： 1 抑制巨噬細(xì)胞、NK、粒細(xì)胞活化，抑制T、B活化增殖分化發(fā)揮效應(yīng)。 2 誘導(dǎo)細(xì)胞分化：與IL2協(xié)同誘導(dǎo)iTreg的產(chǎn)生；與IL6、IL23協(xié)同誘導(dǎo)T17的產(chǎn)生；與IL5協(xié)同誘導(dǎo)B細(xì)胞類別轉(zhuǎn)換產(chǎn)生IgA。 3 促進傷口愈合。刺激成纖維細(xì)胞、成骨細(xì)胞、神經(jīng)

11、細(xì)胞、某些癌細(xì)胞生長；刺激細(xì)胞外基質(zhì)成分生成，利于胚胎發(fā)育和細(xì)胞修復(fù)。,18,細(xì)胞因子受體（CKR）,細(xì)胞因子受體多為雙鏈結(jié)構(gòu)，一條鏈為低親合力受體，雙鏈為高親合力受體。 為跨膜蛋白，也有游離形式存在。 細(xì)胞因子通過與細(xì)胞因子受體結(jié)合而發(fā)揮作用。,19,分類,1 Ⅰ型/EPO受體家族 2 Ⅱ型/IFN-R家族 3 Ⅲ型/TNF-R家族 4 免疫球蛋白超家族（IgSF） 5 趨化因子受體家族,細(xì)胞因子受

12、體的特性,多為兩條或兩條以上多肽鏈構(gòu)成。 其中一條為結(jié)合亞單位（私有鏈），另一條為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)亞單位（公有鏈）。,21,可溶性細(xì)胞因子受體（sCKR),因缺乏跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)而存在于體液，包括 sIL2R、 sIL4、5、6、7、8R、sIFN-R、 sTNF-R等。 產(chǎn)生原因： 膜受體脫落或細(xì)胞因子受體胞內(nèi)mRNA的不同剪接。 作 用：1 與相應(yīng)受體競爭配體，抑制該CK的生物活性。如sIL2R。2 用于某些疾病的診

13、斷及病程發(fā)展和轉(zhuǎn)歸的監(jiān)測。如sIL2R升高表示移植手術(shù)后發(fā)生了排斥反應(yīng)。,22,細(xì)胞因子的共同特點,理化特性產(chǎn)生特點作用特點,23,理化特性（1）大多CK是低分子量的多肽或糖蛋白 。 （2）大多以單體形式存在，少數(shù)為雙體或三聚體。如 IL10 IL12雙體。TNF為三聚體。,24,產(chǎn)生特點 1 多源性 產(chǎn)生細(xì)胞有：免疫細(xì)胞、非免疫細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞。一種CK可由多種細(xì)胞產(chǎn)生,一種細(xì)胞也可產(chǎn)生多種細(xì)胞因子

14、 2 自限性 3 自分泌（autocrine）和旁分泌（paracrine）,25,作用特點,26,27,CK的生物學(xué)活性,一 參與固有免疫和炎癥反應(yīng)二 參與特異性免疫應(yīng)答 三 刺激造血 四 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和直接殺傷靶細(xì)胞五 促進創(chuàng)傷的修復(fù)六 參與神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié),28,一 參與固有免疫和炎癥反應(yīng),激活固有免疫細(xì)胞釋放促炎因子和趨化因子，參與抗病毒、抗細(xì)菌感染、抗腫瘤。

15、 局部炎癥反應(yīng)： 白細(xì)胞粘附、滲出、發(fā)揮效應(yīng) 發(fā) 熱 TNF-α、IL1 、IL-6。 急性期反應(yīng) 感染早期促炎因子能刺激骨髓干細(xì)胞增殖釋放大量白細(xì)胞入血；刺激肝細(xì)胞分泌急性期蛋白，激活補體而溶菌殺菌。,29,30,二 參與特異性免疫應(yīng)答,此類CK主要由活化T cell分泌。調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞的激活、增殖分化及發(fā)揮效應(yīng)。 1 活化 IFN-γ、TNF→APC表達(dá)MHC-Ⅱ→促進C

16、D4+活化。 2 增殖分化 3 效應(yīng)階段 IFN-γ激活Mo-MΦ，增強NK毒性，促使CTL成熟等。 IL2 增強NK的毒性；刺激CTL增殖分化并殺滅微生物。 IL4、IL5 →嗜酸性粒細(xì)胞分化→殺滅蠕蟲。,31,三 刺激造血,32,四 誘導(dǎo)凋亡,細(xì)胞凋亡（apoptosis）： 是一種具有時相性和空間性的細(xì)胞自主性死亡過程。參與胚胎發(fā)育、形態(tài)發(fā)生、腫瘤消退、炎癥反應(yīng)、正常細(xì)胞更新及自身反應(yīng)性T細(xì)胞的清

17、除等。 IL-2 → T細(xì)胞凋亡 IL-4 → IL-2和LPS活化的單核巨噬細(xì)胞凋亡。 TNF → 腫瘤細(xì)胞凋亡 IL-2、TNF、IFN-γ→靶細(xì)胞表達(dá)Fas分子→靶細(xì)胞凋亡,33,五 促進創(chuàng)傷修復(fù),六 參與神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié),TGF-β： 刺激成纖維細(xì)胞和成骨細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子： 促進血管和淋巴管的生成。成纖維細(xì)胞生長因子： 促進多種細(xì)胞增殖利于軟組織潰瘍的愈合。表皮生長因子： 促進

18、上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，促進皮膚潰瘍和創(chuàng)口愈合。,35,細(xì)胞因子與臨床,細(xì)胞因子與疾病的發(fā)生細(xì)胞因子與疾病的治療,36,細(xì)胞因子與疾病的發(fā)生,1. 參與感染引起的炎癥反應(yīng) 如: TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8 等細(xì)胞子。2. 促進腫瘤細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移 如：TGF-β、IL-10 、IL-6等細(xì)胞因子。3. 介導(dǎo)免疫性疾病 免疫缺陷：IL-2Rγ鏈基因(X染色體)突變→I

19、L-2、4、7、9及IL-15等細(xì)胞因子功能障礙（XSCID) I型超敏反應(yīng)： 如：IL-4、 IFN-γ等。 自身免疫性疾病 ： Th1功能高→IFN-γ、IL-2↑→ 自身細(xì)胞表達(dá)II類分子→ 自身反應(yīng)性T細(xì)胞活化。 移植排斥反應(yīng)：如 IL-2、IFN-γ等。,37,細(xì)胞因子與疾病的治療,治療方式：A. CK補充療法 B. CK阻斷療法,（1）治療炎癥反應(yīng) IFN-α：皰疹性角

20、膜炎、乙型肝炎等。 IL-10：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。,（2）治療惡性腫瘤 IL-2 ：腎細(xì)胞癌、黑色素瘤； IL-6 McAb: MM IL-1～8、IL-10、IL-12、G-CSF、IFN-α、 IFN-γ、TNF-α等(轉(zhuǎn)基因)：多種腫瘤。,（3）治療免疫性疾病 超敏反應(yīng) ：INF-γ I型超敏反應(yīng) 自身免疫?。?IFN-β 多發(fā)性硬化癥（MS） IFN

21、-γ、IL-1抑制劑、 TNF-αMcAb 類風(fēng)關(guān) IL-6 McAb SLE。,（4）治療移植排斥 IL-2、IL-3、IL-6、GM-CSF等：骨髓移植。 抗IL-2受體γ鏈McAb ：移植排斥 。,（5）治療造血系統(tǒng)疾病 CSFs ：造血功能異常 EPO ： 腎性貧血 M-C

22、SF：白細(xì)胞減少,38,謝謝！,CK調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的增殖分化階段,IL2 → T分泌→ T生長 IL4 → T分泌→ B生長 IL3+IL4 →協(xié)同刺激肥大細(xì)胞增生 IL5 →嗜酸性粒細(xì)胞增生 IL12 → CD4+T → TH1分化 IL4 → CD4+T→ TH2分化 IL4 Ig E IFN