醫(yī)學免疫學細胞因子

1、第五章 細胞因子 Cytokine (CK),一 細胞因子概念,由機體各種細胞合成分泌的具有多種生理活性和參與病理反應的小分子可溶性蛋白質,二 分類和名稱,1 淋巴因子: IL-2、3、4、5、6、9、10、11、 12、13、 TNF-?、IFN2 單核因子:IL-1 、8、TNF-?、 IFN-?,三 細胞因子的功能分類,白細胞介素(interleukin

2、, IL)干擾素(Interferon, IFN)集落刺激因子(colony stimulating factor, CSF)腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor,TNF)生長因子(Growth factor, GF)趨化因子(chemokine CK),（一）白細胞介素(Interleukin,IL),1 產生細胞： 淋巴細胞、單核吞噬細胞等 2 作用 介導

3、白細胞間相互作用、調節(jié)細胞的生長分化、參與免疫應答和介導炎癥反應3 種類： IL-1--IL-30,4 各論 IL-1 發(fā)熱, 促進T、B細胞增殖分化 IL-2 T細胞生長因子， 增強NK細胞和LAK細胞的殺傷活性 IL-3 刺激骨髓多能干細胞的增殖分化,IL-4：促進B細胞增殖分化，誘導B細胞發(fā)生Ig類 別轉換，產生IgE或IgG類抗體 抑制Th1細

4、胞IL-5: 促進B細胞增殖分化，誘導B細胞發(fā)生Ig類 別轉換，產生IgA類抗體 刺激T細胞增殖分化IL-6：促進T、B細胞增殖分化,IL-7： 誘導胸腺細胞分化、前T和前B增殖IL-8： 趨化因子 IL-10：抑制性細胞因子，抑制TH1細胞合成分 泌細胞因子IL-13: 抑制單核巨噬細胞合成分泌炎性細胞 因子（IL-1、6、8和TNF-?）,（二）干擾素（Inte

5、rferon,IFN）,抵抗病毒的感染,干擾病毒復制的細胞因子，包括 IFN?、?、?I型干擾素： 干擾素α、β來源：白細胞、成纖維細胞、病毒感染的組織細胞等功能：抗病毒感染、抗腫瘤生長 免疫調節(jié)(較弱）應用：病毒感染性疾病等，肝炎、 SARS,II型干擾素,：干擾素γ（IFN?)來源：活化的T細胞和NK細胞產生功能：免疫調節(jié) 提高單核巨噬細胞、樹突狀細胞的抗原提呈能力 增強T

6、c細胞和NK細胞的殺傷活性 抑制TH2細胞形成，下調體液免疫應答 趨化作用 抗病毒和抗腫瘤作用（次要）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,病毒,病毒復制,抑制病 毒復制,,,,,信號轉導,IFN-a,IFN-誘導蛋白,誘導刺激,胞核,胞核,（三）腫瘤壞死因子(Tumor necr

7、osis factor,TNF)可以直接誘導腫瘤細胞凋亡的細胞因子。分類：TNF? ：活化的單核巨噬細胞產生 亦稱惡液質素TNF?：活化的T細胞產生，亦稱淋巴毒素。兩種TNF的分子量為51kD， 結構為同源三聚體，具有相同的結合受體和生物學活性,TNF的生物學活性,1 殺瘤、抑瘤作用（1）直接殺傷或抑制腫瘤細胞（2）激活NK細胞和巨噬細胞，間接發(fā)揮作用（3）損傷血管內皮細胞，促進血栓

8、的形成，阻斷腫瘤組織的血流供應，導致腫瘤出血壞死 2 免疫調節(jié)作用 （1）刺激靶細胞合成分泌細胞因子，如IL-1、IL-6、IL-8等 （2）增強T、B細胞對抗原和有絲分裂原的增殖反應 （3）增強Tc細胞對靶細胞的殺傷活性,TNF的生物學活性,3 促進炎癥反應（1）誘導血管內皮細胞表達細胞間粘附分子－1（ICAM-1)（2）分泌IL-1、 IL-8等炎癥分子和趨化因子（3）增強中性粒細胞和單核吞噬細胞的吞噬功能4 抗病

9、毒作用（1）類似于IFN的作用（2）直接殺傷病毒感染細胞,,5 致熱作用 內熱性熱源質 (1)直接作用于下丘腦體溫調節(jié)中樞（2）刺激巨噬細胞釋放IL-16 引發(fā)惡液質 由TNF?引起，能夠促進蛋白脂肪消耗、分解，引起代謝紊亂 表現(xiàn)為厭食、惡心、消瘦、衰弱和貧血,分類粒細胞集落刺激因子（granulocyte-CSF, G-CSF)巨噬細胞集落刺激因子（macrophage-CSF，M－CSF)粒細胞－巨噬細胞集

10、落刺激因子（granulocyte-maceophage-CSF, GM-CSF)紅細胞生成素（erythropoietin, EPO)干細胞生成因子（stem cell factor,SCF)多能集落刺激因子（multi-CSF),（四）集落刺激因子(Colony stimulating factor, CSF),集落刺激因子的作用,(五）生長因子(Growth factor)具有促進不同類型細胞生長效應的細胞因子分類

11、：轉化生長因子?（transforming growth factor-?,TGF?)表皮生長因子（epidermal growth factor, EGF)血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF)成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor, FGF)神經生長因子(nerve growth factor, NGF)血小板衍生的生長因子（pl

12、atelet derived growth factor, PDGF) 肝細胞生長因子（hepatic growth factor, HGF),轉化生長因子?,為同源二聚體，MW＝25kD產生細胞：正常細胞和腫瘤細胞,生物學活性：（1）對造血干細胞、上皮細胞、血管內皮細胞、T細胞和B細胞具有生長抑制作用，但對腫瘤細胞的生長無抑制作用（2）抑制IL-2誘導的T、B細胞活化。（3）抑制巨噬細胞、NK細胞、LAK細胞和Tc細胞的殺

13、傷活性,（4）促進間質細胞增殖，對成纖維細胞、成骨細胞和平滑肌細胞等促分裂作用（5）對單核細胞和成纖維細胞具有趨化作用，促進傷口愈合。（6）促進細胞外基質如 膠原蛋白和纖粘連蛋白的生成，在細胞形態(tài)維持和增殖、分化過程中起重要作用，有利于胚胎發(fā)育和細胞修復,(六） 趨化因子(Chemokine) 一組具有趨化作用的細胞因子,能吸引免疫細胞到免疫應答局部,參與免疫調節(jié)和免疫病理反應,根據(jù)蛋白質的一級結構進行分類：

14、 CXC （?）趨化因子； CC （?）趨化因子； C （?）趨化因子； CX3C （?）趨化因子。,C為半胱氨酸,X為任意氨基酸,四 細胞因子的共同特性,（一）理化特性和分泌特點分泌型小分子糖蛋白（MW<60kD), 單鏈或雙鏈，TNF三聚體具有旁分泌（paracrine)和自分泌（autocrine)效應，內分泌：IL-1和Multi-CSF,,,,,自分泌 a

15、utocrine,,,,,內分泌 endocrine,血液循環(huán),遠距離作用,,,旁分泌 paracrine,作用于比鄰細胞,,作用于分泌細胞自身,細胞因子分泌的方式,（二）細胞因子來源和產生特點,1 細胞因子產生具有多源性（1）活化的免疫細胞（2）基質細胞， 血管內皮細胞，上皮細胞等（3）某些腫瘤細胞，骨髓瘤細胞2 細胞因子產生具有多向性（1）一種細胞可分泌多種細胞因子（2）幾種不同的細胞可產生一種或幾種相同的細胞因子

16、（3）一種細胞因子可以作用于不同的細胞,細胞因子的產生,正常細胞 如活化的淋巴細胞、活化的單核/巨噬細胞、NK細胞、成纖維細胞、上皮 細胞、內皮細胞等。,IL-1、IL-6、IL-12 和 IL-18、TNF與TNF受體超家族——主要由巨噬細胞產生的細胞因子,（三）細胞因子的作用特點,1 發(fā)揮效應具有非特異性，無抗原特異性和MHC限制性2 通過與其受體結合而發(fā)揮效應，量微而作用強3 發(fā)揮效應的多效性4 發(fā)揮效應的重疊性5

17、發(fā)揮效應的拮抗性、協(xié)同性、增強性和網絡性5具有雙重作用：（1）有利：免疫調節(jié)、促進造血、抗感染，抗腫瘤（2）有害：炎癥、休克、發(fā)熱、自身免疫病、腫瘤,肥大細胞,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,胸腺細胞,B,,,,IL-4,多效性pleiotropy,活化、增殖、分化,增殖,增殖,IL-2、 IL-4、 IL-5,,IL-4 + IL-5,B細胞,IL-4,IFN-g,