醫(yī)學(xué)免疫學(xué)匯編免疫調(diào)節(jié)

1、免疫調(diào)節(jié),免疫調(diào)節(jié),機(jī)體為了對(duì)付數(shù)量大且能迅速繁殖的外來(lái)病原體，因此具有一個(gè)快速和強(qiáng)大的特異性免疫應(yīng)答。免疫應(yīng)答可以導(dǎo)致機(jī)體穩(wěn)定狀態(tài)的偏移。免疫系統(tǒng)具有強(qiáng)而有效的內(nèi)部調(diào)節(jié)能力，以恢復(fù)機(jī)體的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。免疫調(diào)節(jié)包括正向和負(fù)向調(diào)節(jié)。涉及免疫應(yīng)答的整個(gè)過(guò)程，體現(xiàn)在分子、細(xì)胞、整體乃至群體等不同水平上。免疫調(diào)節(jié)的失誤，可能導(dǎo)致免疫應(yīng)答應(yīng)答的異常，最終導(dǎo)致自身免疫病、超敏反應(yīng)、持續(xù)感染和腫瘤等疾病的發(fā)生。,第一節(jié),抗原、抗體和補(bǔ)體成分的調(diào)節(jié),一、

2、抗原對(duì)免疫應(yīng)答的的調(diào)節(jié)和抗原競(jìng)爭(zhēng),抗原的分解、中和及清除，直接制約特異性免疫應(yīng)答的強(qiáng)度.即隨著抗原濃度的減少及消失，相應(yīng)免疫應(yīng)答的總體幅度逐漸下降.結(jié)構(gòu)相似的抗原具有相互干擾特異性抗體應(yīng)答的能力.如果要抑制或削弱針對(duì)某一抗原的特異性抗體應(yīng)答,可以采用一個(gè)結(jié)構(gòu)相似的抗原分子與之競(jìng)爭(zhēng)。,一、抗原對(duì)免疫應(yīng)答的的調(diào)節(jié)和抗原競(jìng)爭(zhēng),T細(xì)胞不識(shí)別完整的抗原分子,T細(xì)胞識(shí)別的是由MHC分子提呈的抗原肽。如果能合成一些和天然抗原肽結(jié)構(gòu)相似的肽段，這些肽段

3、能和MHC分子結(jié)合但不能被T細(xì)胞識(shí)別，同樣可去除或削弱特定T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，其原理也是抗原競(jìng)爭(zhēng)。,圖13.01 抗原對(duì)免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié),二、抗體和抗原抗體復(fù)合物對(duì)抗體產(chǎn)生的調(diào)節(jié),抗體本身對(duì)特異性免疫應(yīng)答具有負(fù)反饋調(diào)節(jié)功能。這一負(fù)反饋，首先是因?yàn)榭贵w數(shù)量增加后,加速了抗原的清除，從而降低了抗原濃度。同時(shí)，大量產(chǎn)生的抗體分子(Ab1)能誘發(fā)出抗獨(dú)特型抗體(Ab2)。這些Ab2分子的抗原結(jié)合部位, 識(shí)別并結(jié)合B細(xì)胞抗原受體BCR分子的V區(qū)，

4、其Fc段則和B細(xì)胞表面的Fc受體（FcgRⅡ-B）結(jié)合，由后者引發(fā)抑制性信號(hào)，終止B細(xì)胞的分化和進(jìn)一步分泌抗體?？乖贵w復(fù)合物也有此作用。,三、補(bǔ)體對(duì)B細(xì)胞激活的調(diào)節(jié),補(bǔ)體成分通過(guò)和細(xì)胞表面的補(bǔ)體受體結(jié)合而調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。由于濾泡樹(shù)突狀細(xì)胞（FDC）大量表達(dá)C3b受體，因而能捕捉C3b-Ag-Ab復(fù)合分子，使之表達(dá)于FDC表面，起著持續(xù)活化B細(xì)胞的作用。B細(xì)胞表面的CD21分子即為輔助受體，配體是補(bǔ)體成分C3d及C3dg等。C3d可以和抗

5、原分子發(fā)生共價(jià)結(jié)合，當(dāng)抗原-C3d復(fù)合物分別和BCR及CD21交聯(lián)，CD21通過(guò)另一輔助受體CD19分子活化胞內(nèi)的蛋白酪氨酸激酶，促使B細(xì)胞激活。,第二節(jié),信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和分子水平的免疫調(diào)節(jié),一、免疫細(xì)胞激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的反饋調(diào)節(jié),蛋白質(zhì)的磷酸化和脫磷酸化： 激酶和磷酸酶Src家族蛋白激酶和受體分子胞內(nèi)段酪氨酸的磷酸化,一、免疫細(xì)胞激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的反饋調(diào)節(jié),磷酸化酪氨酸通過(guò)SH2招募游離的PTK和PTP,二、抑制性受體和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的負(fù)反饋調(diào)節(jié),

6、免疫細(xì)胞表達(dá)兩類(lèi)功能相反的受體：激活性受體和抑制性受體,二、抑制性受體和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的負(fù)反饋調(diào)節(jié),各種免疫細(xì)胞抑制性受體及其臨床意義T細(xì)胞：CTLA-4 —— 抗腫瘤、器官移植和自身免疫病防治 B細(xì)胞：FcγRIIB ——自身免疫病 殺傷細(xì)胞(NK,CTL): KIR 和 CD94/NKG2A —— 保護(hù)胎兒在分娩前不被母體排斥 （生理狀態(tài)） 病毒感染細(xì)胞免疫逃逸（病理狀態(tài)）肥大細(xì)胞：FcγRIIB —— 和肥大

7、細(xì)胞激活性受體FcεRI交聯(lián)，發(fā)揮負(fù)向調(diào)節(jié)作用,第三節(jié),細(xì)胞和細(xì)胞克隆水平的免疫調(diào)節(jié),一、T細(xì)胞亞群及其相互作用,CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞 Th1和Th2細(xì)胞的極化及細(xì)胞因子的參與 Th1和Th2極化格局的逆轉(zhuǎn)及其臨床意義 （麻風(fēng)病）,調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 近40年來(lái)，T細(xì)胞群中的一類(lèi)具有免疫抑制作用的亞群逐步被發(fā)現(xiàn)，被命名為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cells,Treg）。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

8、CD4-CD8 -,CD4-CD8 -,CD4+CD8 +,CD8 +,CD4+,外周,外周,外周,,,Th1,Th2,,,,,,,,,,CD4+CD25 +,外周,T細(xì)胞及其亞群,調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的發(fā)現(xiàn),1969 年Nishizuka 和Sakakura報(bào)道將小鼠在出生后第3 天切除胸腺會(huì)導(dǎo)致發(fā)生多種自身免疫性疾病，如胃炎、卵巢炎、睪丸炎、胰腺炎。2019 年Sakaguchi 等人發(fā)現(xiàn),未經(jīng)免疫的(naive) 小鼠外周CD4 + T

9、 細(xì)胞中約10 %表達(dá)CD25 分子( IL-2 受體α鏈) 。將除去了CD25 + 細(xì)胞的CD4 單陽(yáng)性T 細(xì)胞轉(zhuǎn)移給T 細(xì)胞缺陷的小鼠,能導(dǎo)致宿主產(chǎn)生各種器官特異性自身免疫病,而將CD4+ CD25+ T細(xì)胞和CD4 單陽(yáng)性T 細(xì)胞共同過(guò)繼轉(zhuǎn)移,則能防止自身免疫病的發(fā)生。大量的動(dòng)物和人類(lèi)實(shí)驗(yàn)均證實(shí)了這類(lèi)特殊的T細(xì)胞的存在，說(shuō)明人體可以通過(guò)主動(dòng)產(chǎn)生抑制性T細(xì)胞的方式調(diào)節(jié)對(duì)自身和外來(lái)抗原的免疫應(yīng)答，維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞具有

10、免疫應(yīng)答能力低下和免疫抑制兩大特性。前者指調(diào)節(jié)性T細(xì)胞本身對(duì)刺激原無(wú)應(yīng)答或增生低下，不分泌IL-2；后者指調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可抑制正常CD4 + 和CD8 + T 細(xì)胞的活化和增殖。,調(diào)節(jié)性T細(xì)胞細(xì)胞標(biāo)志,根據(jù)細(xì)胞表型報(bào)道的亞群主要有CD4 + CD25 + 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 、CD4 + CD25 + CD62L + 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 、CD4 + CD25 + CD45RBlow 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 、CD4 + CD25 + CD122 + 調(diào)節(jié)性T

11、細(xì)胞 、CD4 + CD25 + CD103 + 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 、CD4 + CD152 + 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 、CD4 + CD103 + 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 、CD4 + 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 、CD8 +調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 、NKT、γδT 細(xì)胞等。CD25：是白細(xì)胞介素( IL)-2 受體α鏈，是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的特征性標(biāo)志。活化的T 細(xì)胞也有低水平CD25表達(dá)。CTLA-4（殺傷性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4）：是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 細(xì)胞表面重要的負(fù)調(diào)控信號(hào)，天然

12、CD4 + CD25 + 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞及適應(yīng)性CD4 + CD25 + 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的活化均與CTLA-4 有關(guān)。CTLA-4與APC表面的CD80/CD86結(jié)合，介導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的免疫抑制作用。,調(diào)節(jié)性T細(xì)胞細(xì)胞標(biāo)志,Foxp3 (叉狀頭/翼狀螺旋轉(zhuǎn)錄因子 forkhead/ winged helix transcription factor )：Foxp3僅特異地表達(dá)于CD4+CD25+T細(xì)胞中，且不受T細(xì)胞活化狀態(tài)的影響。人類(lèi)和小

13、鼠實(shí)驗(yàn)均表明，正常CD4+CD25-T細(xì)胞，經(jīng)刺激或基因工程使其表達(dá)Foxp3，就可獲得類(lèi)似于天然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的免疫抑制活性。而阻斷Foxp3表達(dá)后，CD25、CTLA-4、GITR（糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的TNF受體，又稱(chēng)TNFR18）等特征性表面分子表達(dá)下調(diào)，調(diào)節(jié)功能明顯降低。這表明Foxp3是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞獲得免疫抑制活性必需的，是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞細(xì)胞的特異性標(biāo)志。最近發(fā)現(xiàn)在部分CD4+CD25-T細(xì)胞和CD8+CD25+T細(xì)胞中也可檢測(cè)到低水

14、平Foxp3，這些細(xì)胞也具有調(diào)節(jié)活性。,調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的分類(lèi),調(diào)節(jié)性T細(xì)胞細(xì)胞分為天然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 (naturally occurring 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞) 和適應(yīng)性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（adaptive 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞）兩大類(lèi)。天然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 在胸腺中發(fā)育成熟后到達(dá)外周，具有抗原特異性，可長(zhǎng)期存活，主要在抑制自身免疫反應(yīng)中發(fā)揮作用。它們特征性高表達(dá)CD25。 研究表明，這些T細(xì)胞逃脫了胸腺的陰性選擇，胸腺髓質(zhì)細(xì)胞表達(dá)MHCⅡ類(lèi)分子對(duì)調(diào)節(jié)性T

15、細(xì)胞發(fā)育至關(guān)重要，可能只有對(duì)自身抗原/MHC具有中等偏強(qiáng)親和力的TCR胸腺細(xì)胞能夠被部分活化并發(fā)育為CD4+ CD25+ 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。適應(yīng)性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 由外周淋巴組織中成熟T細(xì)胞經(jīng)接觸抗原信號(hào)誘導(dǎo)產(chǎn)生，也可以由天然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在特定條件下轉(zhuǎn)化而來(lái)，在微生物感染、腫瘤免疫、自身免疫和移植免疫中發(fā)揮作用。它們表達(dá)CD25的水平不定，主要取決于疾病的種類(lèi)以及產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用的部位。其中研究較多的亞型包括：Tr1 細(xì)胞、Th3細(xì)胞。它們都是

16、外周淋巴組織在一定條件下經(jīng)反復(fù)抗原刺激產(chǎn)生的。Tr1以高分泌IL-10為特點(diǎn)，Th3則可分泌大量TGF-β。它們?cè)谀c道中含量豐富，因此在口服免疫耐受中發(fā)揮重要作用。,調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的來(lái)源及其對(duì)抗原信號(hào)的識(shí)別,天然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 在胸腺中發(fā)育成熟后到達(dá)外周，具有抗原特異性，可長(zhǎng)期存活，主要在抑制自身免疫反應(yīng)中發(fā)揮作用。它們特征性高表達(dá)CD25。 研究表明，這些T細(xì)胞逃脫了胸腺的陰性選擇，胸腺髓質(zhì)細(xì)胞表達(dá)MHCⅡ類(lèi)分子對(duì)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞發(fā)育至關(guān)

17、重要，可能只有對(duì)自身抗原/MHC具有中等偏強(qiáng)親和力的TCR胸腺細(xì)胞能夠被部分活化并發(fā)育為CD4+ CD25+ 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。,調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能,目前研究認(rèn)為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞細(xì)胞主要通過(guò)分泌細(xì)胞因子和細(xì)胞間直接作用兩種方式發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能。 細(xì)胞因子作用：CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞細(xì)胞可分泌大量IL-4、IL-10、TGF-β，Tr1和Th3則分別分泌高水平IL-10和TGF-β。體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 細(xì)胞是通過(guò)分泌這些抑制性

18、細(xì)胞因子而發(fā)揮作用的。給予IL-10、TGF-β中和性抗體可削弱調(diào)節(jié)性T細(xì)胞負(fù)性調(diào)控作用。細(xì)胞接觸作用：與體內(nèi)實(shí)驗(yàn)不同，體外研究顯示細(xì)胞間接觸而非細(xì)胞因子發(fā)揮重要作用，因?yàn)榭笽L-10 和抗TGF-β的抗體不能阻斷CD4+ CD25+ T細(xì)胞的抑制作用。同時(shí)TGF-β表達(dá)于調(diào)節(jié)性T細(xì)胞細(xì)胞表面，也可以細(xì)胞接觸方式參與免疫調(diào)節(jié)。另外不少實(shí)驗(yàn)表明CD4+CD25+T細(xì)胞表面分子CTLA-4、GITR在介導(dǎo)免疫抑制效應(yīng)中發(fā)揮重要作用。在機(jī)

19、體內(nèi)這兩種作用方式有可能同時(shí)存在，有人認(rèn)為，天然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞細(xì)胞主要以細(xì)胞接觸方式發(fā)揮作用，而適應(yīng)性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞則更多的依賴(lài)細(xì)胞因子。,T細(xì)胞產(chǎn)生免疫應(yīng)答需要抗原信號(hào)和共刺激信號(hào)，而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可以通過(guò)CTLA-4分子的功能調(diào)控免疫應(yīng)答的過(guò)程,,Adhesion,Costimulatory molecules in specific immune response,,LFA-1/ICAM-1CD-2/LFA-3,LFA-1/ICAM-

20、1LFA-3,TCR,,Ag-MHC,,CD40L,CD40,,B7-1,,,CD28,,B7-2,CTLA-4,,,Ag recognition,ICOS,OX40 (CD4),,OX40L,4-1BB(CD8),,4-1BBL,,B7RP-1,CD95L,,CD95,PD-1,,PDL1/PDL2,(—),(—),(—),調(diào)節(jié)性T細(xì)胞對(duì)免疫的調(diào)節(jié)作用,二、獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)和免疫調(diào)節(jié),抗獨(dú)特型抗體和獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò) 應(yīng)用獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行免疫干

21、預(yù),三、凋亡對(duì)免疫應(yīng)答的負(fù)反饋調(diào)節(jié),Fas 和FasL AICD半胱天冬蛋白酶和細(xì)胞凋亡激活誘發(fā)的細(xì)胞死亡（AICD）及其臨床意義（SLE）,第四節(jié),整體和群體水平的免疫調(diào)節(jié),一、神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié),神經(jīng)內(nèi)分泌因子影響免疫應(yīng)答 免疫細(xì)胞帶有能接受各種激素信號(hào)的受體，其中皮質(zhì)類(lèi)固醇和雄激素等內(nèi)分泌因子下調(diào)免疫反應(yīng)；而雌激素、生長(zhǎng)激素、甲狀腺素、胰島素等增強(qiáng)免疫應(yīng)答。抗體和細(xì)胞因子作用于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng),二、群體水平的免

22、疫調(diào)節(jié),MHC多態(tài)性和群體水平的免疫調(diào)節(jié) B53與瘧疾 SARS的易感性是否與黃種人的基因有關(guān)？群體水平的免疫調(diào)節(jié)增強(qiáng)群體的應(yīng)變能力 BCR/TCR受體庫(kù)多樣性所提供的調(diào)節(jié)，得益者是整個(gè)個(gè)體，而不是細(xì)胞克隆。相比之下，群體水平的調(diào)節(jié)，得益者是整個(gè)物種，而不是個(gè)體，因?yàn)镸HC多態(tài)性可以造就各種免疫應(yīng)答能力不同的個(gè)體，此一時(shí),這一部分個(gè)體生存力強(qiáng)，彼一時(shí),那一部分個(gè)體適應(yīng)性好，其總體效應(yīng),是在群體水平賦於物種極大的應(yīng)變能

23、力。 BCR/TCR repertoire （受體庫(kù)）,小結(jié),特異性抗體的產(chǎn)生受到抗原濃度、抗抗體和免疫復(fù)合物的反饋性調(diào)節(jié)；和抗原結(jié)合的補(bǔ)體成分，可藉助補(bǔ)體受體參與B細(xì)胞的激活。T、B淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞和肥大細(xì)胞皆表達(dá)功能相反的激活性受體和抑制性受體，發(fā)揮負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用。T細(xì)胞活化之后，在不同細(xì)胞因子作用下，分化而成的Th1和Th2亞群，以其分泌的細(xì)胞因子調(diào)節(jié)兩亞群的極化格局，制約疾病的發(fā)生和發(fā)展。由抗原-抗體-抗抗體等構(gòu)成的獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)

24、，將特異性免疫應(yīng)答強(qiáng)度處于嚴(yán)格的控制之下。由此發(fā)展起來(lái)的免疫干預(yù)手段，可人為地增強(qiáng)或減弱針對(duì)特定抗原的體液免疫和細(xì)胞免疫，用于疾病防治?；罨T發(fā)的細(xì)胞死亡，不僅針對(duì)靶細(xì)胞，也造成效應(yīng)性淋巴細(xì)胞的短壽性，形成對(duì)特異性免疫應(yīng)答的反饋調(diào)節(jié)。在整體水平的非特異性免疫應(yīng)答中，神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)發(fā)揮重要作用。群體水平的免疫調(diào)節(jié)，通過(guò)MHC多態(tài)性和自然選擇而實(shí)現(xiàn)。,本章重點(diǎn)內(nèi)容,掌握Th1/Th2亞群的分化調(diào)節(jié)和細(xì)胞因子的關(guān)系。掌握機(jī)體從