PPARγ激動劑羅格列酮和PDF抑制劑LBM-415及其結(jié)構(gòu)衍生物的藥動學(xué)研究.pdf

1、羅格列酮(rosiglitazone)是PPARγ受體的特異激動劑,屬于噻唑烷二酮類藥物。臨床上主要用于治療Ⅱ型糖尿病。雖然很多研究都表明羅格列酮對代謝性疾病、心腦血管疾病和阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)等也有治療作用,但對其作用機(jī)制并不是十分了解,尤其對于其口服后是否能進(jìn)入大腦存在爭議。本文建立了一種簡單、快速的HPLC-UV分析和提取方法,分別研究了羅格列酮在大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)和組織分布,并且通過灌胃

2、后檢測大鼠腦脊液中是否存在羅格列酮,簡單直接地證明了羅格列酮對血腦屏障的通透性。
　　 目前肽脫甲?；敢呀?jīng)成為抗菌藥物的新靶標(biāo)。LBM415(NVP PDF-713)是一種新的肽脫甲酰酶抑制劑,對多種G+菌,G-菌和耐藥菌株都有顯著的抑制活性,曾是第一個(gè)進(jìn)入臨床研究的此類化合物。SW1210和SW1204是在LBM415結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上合成的新的抗菌化合物,在體外和小鼠體內(nèi)都具有較強(qiáng)的抗金黃色葡萄球菌MRSA、MSSA的作用,其體內(nèi)

3、外抗菌作用與LBM415基本相當(dāng)。本論文這部分實(shí)驗(yàn)旨在研究LBM4.15、SW1210及SW1204在SD大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)性質(zhì)。這對于SW系列化合物的研發(fā)以及指導(dǎo)臨床合理安全用藥將具有重要的理論意義和應(yīng)用價(jià)值。
　　 1.羅格列酮在大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)、組織分布和對血腦屏障的通透性研究
　　 SD大鼠灌胃給予羅格列酮后,在不同的時(shí)間點(diǎn)采集血樣,在給藥1小時(shí)后采集各組織和腦脊液樣品,利用本文建立的RP-HPLC-UV的方法

4、檢測其中羅格列酮的濃度,研究羅格列酮在大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)和組織分布,并檢測羅格列酮對血腦屏障的通透性。結(jié)果顯示,羅格列酮在大鼠體內(nèi)吸收迅速,分布廣泛,且能夠通過血腦屏障。
　　 2.LBM415和SWl210的RP-HPLC血漿樣品分析方法的建立
　　 建立LBM415和SW1210的RP-HPLC-UV檢測方法,探索大鼠血漿中提取這兩種化合物的樣品處理方法,并進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。選用Shimadzu VP-ODS C18

5、分析柱(250mmx4.6mm I.D.,5μm),以甲醇:0.025mM磷酸二氫鉀溶液(pH=3.0)為流動相,采用梯度洗脫的方式,檢測波長240hm,對化合物進(jìn)行檢測。在此條件下,兩種化合物能互為內(nèi)標(biāo),采用內(nèi)標(biāo)法定量。該方法的選擇性、精密度和重復(fù)性均良好,線性良好,且樣品在三種保存條件下均穩(wěn)定,能滿足藥代動力學(xué)研究的要求。
　　 3.LBM415的藥物動力學(xué)和絕對生物利用度的研究
　　 應(yīng)用己建立的RP-HPLC-U

6、V的分析方法,研究了按照100mg/kg體重的劑量灌胃后LBM415在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)特征。結(jié)果顯示,按照100mg/kg的劑量給大鼠灌胃LBM415后,LBM415吸收非常迅速,血漿內(nèi)平均Cmax實(shí)測值為(46.44-±4.23)μg/mL,tmax為(16.67±3.33)min,t1/2為(34.23±1.72)min,AUCo-∞為(3457.51±460.14)mg min/L。按照25mg/kg體重的劑量尾靜脈注射后,RP-

7、HPLC-UV測定各時(shí)間點(diǎn)血漿中LBM415的濃度,計(jì)算藥動學(xué)參數(shù),并通過其AUC0-∞與口服的AUC0-∞哪計(jì)算絕對生物利用度,其絕對生物利用度為20.19％。
　　 4.SW1210的藥物動力學(xué)和絕對生物利用度的研究
　　 應(yīng)用已建立的RP-HPLC-UV的分析方法,研究了按照100mg/kg體重的劑量灌胃后SW1210在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)特征。結(jié)果顯示,按照100mg/kg的劑量給大鼠灌胃SW1210后,血漿內(nèi)平均C

8、max實(shí)測值為(12.57±0.62)μg/mL,tmax為(33.33±3.33)min,t1/2為(39.92±5.25)min,AUC0-∞為(1052.80±37.66)mg min/L.按照25mg/kg體重的劑量尾靜脈注射后,RP-HPLC-UV測定各時(shí)間點(diǎn)血漿中的SW1210的濃度,計(jì)算藥動學(xué)參數(shù),并通過其AUC0-∞與口服的AUC0-∞計(jì)算絕對生物利用度,SW1210絕對生物利用度為3.83％。SW1210與LBM415

9、相比吸收較緩慢,生物利用度較低。
　　 5.液相色譜-質(zhì)譜法測定大鼠血漿中SW1204的藥代動力學(xué)參數(shù)
　　 建立SW1204的液相色譜-質(zhì)譜法(liquid chromatography-mass spectrometry,LC/MS)的在大鼠血漿中的檢測方法,并進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。應(yīng)用此方法檢測大鼠灌胃給藥25mg/kg后其血漿中的SW1204的濃度,計(jì)算其藥代動力學(xué)參數(shù)。結(jié)果顯示,SW1204的kmax(26.67±7