靶向TMV RNA含菲環(huán)結(jié)構(gòu)的病毒抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及生物活性研究.pdf

1、植物源天然產(chǎn)物具有結(jié)構(gòu)獨(dú)特、功能各異且與環(huán)境相容等特點(diǎn)，因此近年來從植物中尋找高效、低毒抗病毒物質(zhì)已成為人們研究的熱點(diǎn)。
　　 在創(chuàng)制新型、高效、低毒的植物病毒抑制劑的過程中，本課題組首次發(fā)現(xiàn)蘿摩科鵝絨藤屬植物牛心樸子草的浸取物對(duì)危害極大的煙草花葉病毒(TMV)具有極高的抑制活性，采用生物活性跟蹤方法及進(jìn)一步分離和結(jié)構(gòu)鑒定證明活性組分為娃兒藤屬生物堿安托芬。該活性化合物在1.0μg/mL濃度下對(duì)TMV抑制率達(dá)60％，同等抑制效果

2、下需藥濃度比已有植物病毒抑制劑低1-2個(gè)數(shù)量級(jí)。作用機(jī)制研究表明:該類生物堿能夠以很高的親和力與TMV RNA相互作用并抑制其與殼蛋白組裝，從而抑制TMV活性。
　　 結(jié)合本課題組的工作基礎(chǔ)和安托芬與病毒RNA的作用機(jī)制模型，本論文以天然產(chǎn)物菲并吲哚里西啶生物堿為先導(dǎo)，把其D、E環(huán)打開，來研究其抗TMV活性;考慮碳鏈對(duì)活性的影響，合成了碳數(shù)不同的化合物來進(jìn)一步研究其構(gòu)效關(guān)系。論文主要包括以下兩部分:
　　 一、含菲環(huán)結(jié)構(gòu)

3、的氨基酸及其衍生物的設(shè)計(jì)、合成與生物活性研究
　　 1、以菲甲酸為原料，通過?；?、水解、還原分別得到相應(yīng)的含菲甲?；哪繕?biāo)化合物;抗TMV測(cè)試結(jié)果顯示:隨著碳鏈的遞減，活性有降低的趨勢(shì)，說明碳鏈越長(zhǎng)對(duì)活性越有利;酯、酸、醇類化合物之間的活性比較發(fā)現(xiàn)，醇類的活性相對(duì)較好;菲環(huán)上的取代基不同活性差距較大。
　　 2、以菲甲酸為初始原料，經(jīng)還原、溴化和胺的烷基化反應(yīng)得到含菲甲基的目標(biāo)化合物;抗TMV測(cè)試結(jié)果顯示:含雙菲甲基類化

4、合物隨氨基酸烷基鏈的縮短，活性有降低的趨勢(shì)，并低于相應(yīng)的含一個(gè)菲甲基的化合物，說明空間位阻對(duì)活性影響較大;6-(N-芐基-N-(2，3，6，7-四甲氧基-9-菲甲基)胺基）己酸甲酯(9b)以及苯環(huán)上含強(qiáng)給電子基時(shí)，活性較高;末端含兩個(gè)羥基時(shí)對(duì)活性不利。
　　 二、含菲環(huán)結(jié)構(gòu)的雜環(huán)化合物的設(shè)計(jì)、合成與生物活性研究
　　 總結(jié)抗植物病毒抑制劑發(fā)展歷程得知，雜環(huán)對(duì)抗TMV活性是至關(guān)重要的;本課題組前期研究結(jié)果表明，菲環(huán)對(duì)抗TM

5、V活性也是不可缺少的;第一部分工作著重研究氮上含直鏈取代基，沒有考慮氮在環(huán)內(nèi)的情況;基于上述三種因素，我們?cè)O(shè)計(jì)合成了含菲環(huán)結(jié)構(gòu)的雜環(huán)目標(biāo)化合物?？筎MV測(cè)試結(jié)果表明:目標(biāo)化合物表現(xiàn)出很好的抑制病毒效果，大部分優(yōu)于商品化品種病毒唑，其中1-(2，3，6，7-四甲氧基-9-菲甲?；?-4-甲基咪唑(27)和1-(2，3，6，7-四甲氧基-9-菲甲基)咪唑(42)與我們前期創(chuàng)制的高效候選品種NK-007活性相當(dāng)，為尋找更高效的藥物打下了基礎(chǔ)。