靶向磷脂酶sPLA2-ⅡA的腫瘤細(xì)胞遷移抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及生物活性研究.pdf

1、分泌型磷脂酶A2-ⅡA(Secretory phospholipase A2 groupⅡA，sPLA2-ⅡA)是參與磷脂代謝過程中一種非常重要的酶，它與包括癌癥在內(nèi)的許多疾病相關(guān)。近期研究表明，sPLA2-ⅡA與細(xì)胞膜表面黏附分子整合素αvβ3結(jié)合而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞遷移，而由苯環(huán)-噻唑-吡唑-AWD*Ⅰ組成的擬肽分子卻可以拮抗此蛋白-蛋白相互作用而抑制腫瘤細(xì)胞遷移?；诖搜芯拷Y(jié)果，設(shè)計(jì)與合成了此活性分子新的系列類似物，并研究了它們的腫瘤細(xì)

2、胞遷移抑制活性規(guī)律及細(xì)胞毒。
　　本研究主要內(nèi)容包括：⑴在合成方面，通過噻唑成環(huán)、苯甲酸酰胺化、克萊森縮合、吡唑成環(huán)及酯水解多步反應(yīng)合成出在苯環(huán)對位上帶不同取代基團(tuán)的有機(jī)酸(取代基=H、CH3、OCH3、F、Cl、Br)，然后通過固相合成將有機(jī)酸與四肽AWD*Ⅰ共聚，從而獲得苯環(huán)上對位有不同取代基的系列擬肽化合物，使用核磁對有機(jī)酸及其中間體進(jìn)行了結(jié)構(gòu)鑒定，使用質(zhì)譜對擬肽目標(biāo)分子進(jìn)行鑒定及確認(rèn)。⑵在生物活性研究方面，采用劃痕和Tra

3、nswell細(xì)胞遷移實(shí)驗(yàn)對上述化合物進(jìn)行了抗乳腺癌細(xì)胞(MDA-MB-231)遷移活性的研究。結(jié)果表明:當(dāng)取代基為-H、OCH3、Cl和Br時(shí)，擬肽分子在上述實(shí)驗(yàn)中均表現(xiàn)出抑制細(xì)胞遷移的效果。當(dāng)取代基為Br時(shí)，其抑制效果最好(化合物濃度為10μM時(shí)，劃痕實(shí)驗(yàn)中的遷移抑制系數(shù)為5.17，Transwell實(shí)驗(yàn)中遷移抑制率為50.17％)，并且其遷移抑制活性比前期篩選的活性分子更好。另外，CCK-8細(xì)胞毒檢測顯示取代基為Br的擬肽化合物其對