靶向磷脂酶sPLA2-ⅡA的腫瘤細胞遷移抑制劑的設計、合成及生物活性研究.pdf

1、分泌型磷脂酶A2-ⅡA(Secretory phospholipase A2 groupⅡA，sPLA2-ⅡA)是參與磷脂代謝過程中一種非常重要的酶，它與包括癌癥在內(nèi)的許多疾病相關。近期研究表明，sPLA2-ⅡA與細胞膜表面黏附分子整合素αvβ3結(jié)合而誘導腫瘤細胞遷移，而由苯環(huán)-噻唑-吡唑-AWD*Ⅰ組成的擬肽分子卻可以拮抗此蛋白-蛋白相互作用而抑制腫瘤細胞遷移。基于此研究結(jié)果，設計與合成了此活性分子新的系列類似物，并研究了它們的腫瘤細

2、胞遷移抑制活性規(guī)律及細胞毒。
　　本研究主要內(nèi)容包括：⑴在合成方面，通過噻唑成環(huán)、苯甲酸酰胺化、克萊森縮合、吡唑成環(huán)及酯水解多步反應合成出在苯環(huán)對位上帶不同取代基團的有機酸(取代基=H、CH3、OCH3、F、Cl、Br)，然后通過固相合成將有機酸與四肽AWD*Ⅰ共聚，從而獲得苯環(huán)上對位有不同取代基的系列擬肽化合物，使用核磁對有機酸及其中間體進行了結(jié)構(gòu)鑒定，使用質(zhì)譜對擬肽目標分子進行鑒定及確認。⑵在生物活性研究方面，采用劃痕和Tra

3、nswell細胞遷移實驗對上述化合物進行了抗乳腺癌細胞(MDA-MB-231)遷移活性的研究。結(jié)果表明:當取代基為-H、OCH3、Cl和Br時，擬肽分子在上述實驗中均表現(xiàn)出抑制細胞遷移的效果。當取代基為Br時，其抑制效果最好(化合物濃度為10μM時，劃痕實驗中的遷移抑制系數(shù)為5.17，Transwell實驗中遷移抑制率為50.17％)，并且其遷移抑制活性比前期篩選的活性分子更好。另外，CCK-8細胞毒檢測顯示取代基為Br的擬肽化合物其對