泛素連接酶MDM2抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及抗腫瘤活性研究.pdf

1、惡性腫瘤是嚴(yán)重危害人類健康的一大類疾病。研究表明p53-MDM2反饋環(huán)是腫瘤治療的關(guān)鍵靶點(diǎn)之一。癌蛋白MDM2(MouseDoubleMinute2)作為泛素連接酶,抑制腫瘤抑制因子p53的轉(zhuǎn)錄和激活,并促進(jìn)p53的泛素化降解。通過抑制MDM2泛素連接酶的活性,就能上調(diào)p53并有效地抑制腫瘤細(xì)胞增殖。因此,研發(fā)高效低毒的新型MDM2抑制劑具有重大的意義。
　　 以7-硝基-10-間氯苯基-嘧啶[4,5-b]并喹啉-2,4-(3H

2、,10H)二酮(HLI98c)作為先導(dǎo)物,采用理性藥物設(shè)計(jì)策略,設(shè)計(jì)合成了二類(A/B系列)共23個(gè)嘧啶二酮并喹啉/吲哚類衍生物,并采用了IR、1HNMR、13CNMR和MS進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證。體外抗腫瘤活性研究表明,所合成的4個(gè)含硫化合物A15-A18對(duì)五種腫瘤細(xì)胞株均顯示出優(yōu)于先導(dǎo)化合物的細(xì)胞毒活性(IC50∶0.5～16.8μM).Westernblot實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,A15～A18在10μM濃度下對(duì)p53泛素化的抑制活性強(qiáng)于HLI98c

3、。同時(shí),FP結(jié)果表明A15～A17還具有中等的p53-MDM2結(jié)合抑制活性(IC50:1.2～8.9μM)。因此,A15～A17是具有研發(fā)潛力的MDM2雙功能抑制劑。
　　 為了尋找新型的泛素連接酶MDM2抑制劑,采用電子等排和計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)等原理,設(shè)計(jì)并合成了鄰苯二甲酰亞胺類化合物(C系列)、[1,2,4]三氮唑[4,3-a]喹唑啉-5(4H)-酮或者四氮唑[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮(D系列)和β-咔啉類化合物(