靶向抗腫瘤酪氨酸激酶抑制劑范德他尼衍生物設(shè)計(jì)、合成與生物活性研究.pdf

1、目的:范德他尼(Vandetanib,ZD6474)為口服苯胺喹唑啉類(lèi)酪氨酸激酶抑制劑,可同時(shí)作用于腫瘤細(xì)胞表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)和RET酪氨酸激酶?；谄涠喟悬c(diǎn)抗腫瘤特性,對(duì)范德他尼及關(guān)鍵中間體合成工藝探索,并通過(guò)結(jié)構(gòu)修飾獲得高效、低毒的新型多靶點(diǎn)苯胺喹唑啉類(lèi)蛋白酪氨酸激酶抑制劑。
　　方法:本文以ZD6474為先導(dǎo)化合物,歸納出抑制劑的藥效團(tuán)和藥動(dòng)團(tuán),由此建立可靠的理論作用模型;基于理

2、論作用模式,結(jié)合ZD6474系列衍生物體內(nèi)活性數(shù)據(jù),對(duì)ZD6474結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾;以6-甲氧基-7-芐氧基喹唑啉酮為起始原料,經(jīng)氯代、氮烷基化、脫保護(hù)基、縮合等反應(yīng)合成目標(biāo)產(chǎn)物。
　　結(jié)果:探索出ZD6474合成工藝路線,共合成了25個(gè)化合物,得到ZD6474衍生物12個(gè),其中11個(gè)化合物未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道,化合物結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和ESI-MS確認(rèn)結(jié)構(gòu)。目標(biāo)產(chǎn)物體外抗腫瘤活性測(cè)試結(jié)果表明,所合成的目標(biāo)產(chǎn)物均具有明顯的抗腫瘤活性。

3、　　結(jié)論:對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征,結(jié)果表明所得產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與目標(biāo)設(shè)計(jì)要求一致,產(chǎn)率較高。所設(shè)計(jì)的目標(biāo)化合物對(duì)腫瘤有很強(qiáng)抑制作用,其中化合物TZB-3和TZB-5對(duì)KDR激酶的IC50分別(3.7nmol/L)和(2.9nmol/L),為尋找高效抗腫瘤藥物指明了方向,有進(jìn)一步的研究?jī)r(jià)值。目前認(rèn)為,實(shí)體瘤的信號(hào)傳導(dǎo)是一個(gè)復(fù)雜的、多因素的蛋白網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng),抑制單一信號(hào)傳導(dǎo)往往不足以遏制腫瘤的進(jìn)展。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,多靶點(diǎn)抑制劑在治療方面優(yōu)于單靶點(diǎn)抑制