酪氨酸酶抑制劑凡德他尼的合成研究.pdf

1、凡德他尼是一種喹唑啉的衍生物，研究表明其對髓甲狀腺癌、乳腺癌、骨髓瘤等的治療有明顯療效。是由阿斯利公司研發(fā)的口服小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，可同時作用于腫瘤細胞EGFR（表皮生長因子）、VEGFR和RET酪氨酸激酶，于2011年4月獲美國FDA批準上市。具有很好的應(yīng)用前景，因此對其合成方法進行研究有很重要的意義。
　　目前，國內(nèi)外報道的凡德他尼的合成方法較少，因此本文通過對現(xiàn)有參考文獻的反復(fù)研究，找到了一條合適的工藝路線，以4-

2、羥基-3-甲氧基苯甲酸為原料經(jīng)過醚化、硝化、還原、關(guān)環(huán)、氯化、取代、水解、再取代、甲基化等九步反應(yīng)合成凡德他尼。通過對反應(yīng)條件的工藝改進，并對催化劑、溶劑、物料用量、反應(yīng)溫度反應(yīng)時間等因素對反應(yīng)的影響進行了單因素實驗考察，獲得了凡德他尼的最佳合成工藝。
　　經(jīng)過對凡德他尼合成工藝的改進和優(yōu)化，產(chǎn)品的總收率為18.6％，產(chǎn)品HPLC純度99％以上。通過核磁共振氫譜等檢測方法確定了凡德他尼及其中間體的結(jié)構(gòu)。經(jīng)改進和優(yōu)化后的工藝具有產(chǎn)品