酪氨酸激酶抑制劑帕唑帕尼關鍵中間體的合成工藝研究.pdf

1、當下，帕唑帕尼及其關鍵中間體6-[N-（2-氯-4-嘧啶基）甲基氨基]-2，3-二甲基-2H-吲唑是抗癌藥的研究熱點。
　　本文總結了帕唑帕尼及其關鍵中間體6-[N-（2-氯-4-嘧啶基）甲基氨基]-2，3-二甲基-2H-吲唑的合成路線，并對6-[N-（2-氯-4-嘧啶基）甲基氨基]-2，3-二甲基-2H-吲唑的合成路線進行優(yōu)化。新路線以鄰乙基苯胺為起始原料，經(jīng)硝化、環(huán)化、氮甲基化、還原、親核取代、二次氮甲基化等六步反應制得目標產(chǎn)

2、物6-[N-（2-氯-4-嘧啶基）甲基氨基]-2，3-二甲基-2H-吲唑，其中兩步氮甲基化反應采用未見報道的新工藝----碳酸二甲酯/四丁基溴化銨體系，并將還原反應和親核取代反應合并成“一鍋法”完成，同時對各步反應條件進行了優(yōu)化，使新工藝路線總收率達到60.0％（文獻收率42.6％），產(chǎn)品純度大于99.8％。目標化合物的結構經(jīng)紅外光譜、紫外光譜、質(zhì)譜、1HNMR、13CNMR和DEPT-135°等分析方法確證。
　　優(yōu)化后的各步工

3、藝條件為:硝化反應，鄰乙基苯胺、濃硫酸與硝酸鉀的摩爾配比為1.0∶4.9∶1.3，反應溫度為-5～5℃，收率85.0％，純度大于98.0％;環(huán)化反應，2-乙基-5-硝基苯胺、乙酸與亞硝酸鈉的摩爾配比為1.0∶27.7∶1.1，收率98.0％，純度大于98.0％;氮甲基化反應，3-甲基-6-硝基-2H-吲唑、四丁基溴化銨、碳酸二甲酯、碳酸鉀的摩爾配比為1.0∶2.7％∶2.0∶3.0，收率92.0％，純度大于98.0％;還原反應，2，3-

4、二甲基-6-硝基-2H-吲唑、乙醇、5％鈀炭的摩爾配比為1.0∶26.6∶0.5％，反應壓力2.0MPa，反應溫度50～55℃;親核取代反應，2，3-二甲基-2H-吲唑-6-胺、1，2-二氯嘧啶的摩爾配比為1.0∶1.2。將還原反應和親核取代反應進行“一鍋法”后，反應操作更簡便，產(chǎn)物收率顯著提高，兩步收率87.0％，純度大于98.0％。二次氮甲基化反應后得到目標產(chǎn)物，其精制條件為，6-[N-（2-氯-4-嘧啶基）甲基氨基]-2，3-二甲