生物可吸收聚乳酸—聚乙二醇嵌段共聚物自組裝納米膠束藥物控釋體系研究.pdf

1、近二十年來，聚乳酸-聚乙二醇(PLA-PEG)兩親性嵌段共聚物納米膠束作為一種新型的藥物控釋體系得到了大量的研究。該膠束具有核-殼結(jié)構(gòu)，其中疏水性的PLA鏈段組成膠束的內(nèi)核，能夠在其中包埋疏水型藥物分子，而親水性的PEG鏈段則組成了膠束的外殼，能夠保持膠束在溶液中的穩(wěn)定性。但一般文獻(xiàn)中采用的制備膠束的方法多為溶劑揮發(fā)法或透析法等，其中都涉及到二氯甲烷、乙腈、丙酮等有機(jī)溶劑的使用，殘留的有機(jī)溶劑對人體具有很大危害，容易導(dǎo)致副作用的發(fā)生。<

2、br>　　為了解決這一問題，本論文提出了一種新型制備納米膠束的方法-直接溶解法。該方法避免了有機(jī)溶劑的使用且操作簡單，在藥物控釋體系研究領(lǐng)域具有很好的發(fā)展前景。同時(shí)，還通過混合等摩爾的左旋PLLA-PEG和右旋PDLA-PEG共聚物制備得到了L/D混合型納米膠束，考查了PLLA和PDLA鏈段間的立體復(fù)合作用對膠束體系的影響。主要內(nèi)容如下：
　　(1)在乳酸鋅作催化劑的條件下由單羥基或雙羥基PEG引發(fā)L或D型丙交酯進(jìn)行開環(huán)聚合得到了

3、一系列PLA-PEG兩嵌段和三嵌段共聚物，并對其分子量及其分布、化學(xué)組成、結(jié)晶行為和熱學(xué)性質(zhì)等進(jìn)行了全面的表征。采用直接溶解法制備得到了PLA-PEG共聚物膠束溶液，并利用表面張力測試方法考查了各種因素對其臨界膠束濃度(CMC)的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明由于PLLA和PDLA鏈段間較強(qiáng)的立體復(fù)合作用，L/D混合型膠束體系比單一型膠束更加穩(wěn)定。聚合物膠束的性質(zhì)在很大程度上取決于共聚物的鏈結(jié)構(gòu)和化學(xué)組成。在加入電解質(zhì)和37℃下的CMC數(shù)據(jù)表明膠束

4、在模擬生物體環(huán)境下仍然能夠保持良好的穩(wěn)定性。由CMC對溫度的依賴關(guān)系計(jì)算得到膠束化過程中的各熱力學(xué)參數(shù)，結(jié)果顯示膠束的形成是自發(fā)的過程，且受體系熵增推動力的影響。另外，采用動態(tài)光散射(DLS)和透射電鏡(TEM)觀察得到了膠束的粒徑大小和結(jié)構(gòu)形態(tài)。
　　(2)研究了一系列PLA-PEG嵌段共聚物膠束在水溶液中的聚集行為。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明L/D混合型膠束的水力學(xué)半徑(Rh)低于PLLA-PEG單一型膠束，同時(shí)膠束粒徑隨著溫度和疏水性鏈段

5、長度的升高而增大，但在加入電解質(zhì)鹽后有所下降。首次采用水相凝膠滲透色譜測試得到了膠束的分子量及聚集數(shù)，并與靜態(tài)光散射方法測試結(jié)果進(jìn)行了比較研究。結(jié)果顯示，混合型膠束的聚集數(shù)低于單一型膠束，且聚集數(shù)隨著疏水性鏈段的增長和電解質(zhì)鹽的加入而降低，但隨著溫度的升高而增加。實(shí)驗(yàn)得到了膠束的均方回旋半徑(Rg)和其與水力學(xué)半徑之比(Rg/Rh)，兩者均隨溫度的升高而增加。當(dāng)溫度由15℃升高到35℃時(shí)，膠束溶液的第二維利系數(shù)從負(fù)值變?yōu)檎?，顯示出水從

6、共聚物不良溶劑向良溶劑的轉(zhuǎn)變。膠束的平均密度隨著溫度的升高而降低，證明了由于水分子膨脹效應(yīng)的影響，膠束結(jié)構(gòu)在較高溫度下更為疏松。
　　(3)采用直接溶解法和透析法制備得到了一系列PLA-PEG嵌段共聚物膠束，并分別對其水解行為進(jìn)行了研究。結(jié)果表明在相同的降解時(shí)間內(nèi)，透析法得到的膠束粒徑變化不大，而直接溶解法所得膠束的粒徑出現(xiàn)一個(gè)先升高后降低的過程，這是由于不同的膠束形成機(jī)理使得前者結(jié)構(gòu)更加緊密的緣故。含有較長疏水性PLA鏈段的膠束

7、結(jié)構(gòu)更加穩(wěn)定，粒徑變化較小。另外，L/D混合型膠束能夠比單一型膠束保持更長時(shí)間的結(jié)構(gòu)完整性。隨著降解的進(jìn)行，共聚物的平均分子量逐漸降低，分子量分布變寬，尤其是對于結(jié)構(gòu)較致密的透析法膠束和L/D混合型膠束，這種現(xiàn)象更加明顯。這主要?dú)w因于降解產(chǎn)生的大量乳酸低聚物很難擴(kuò)散出去，導(dǎo)致膠束內(nèi)部羧端基濃度升高，從而加速了剩余酯鍵的斷裂。降解過程中共聚物分子鏈上PEG含量升高，使得共聚物的玻璃化溫度和結(jié)晶溫度降低。然而，降解產(chǎn)生的大量乳酸低聚物對PE

8、G鏈段的結(jié)晶能力產(chǎn)生極大的影響，從而導(dǎo)致了共聚物熔點(diǎn)和熔融焓的降低。
　　(4)采用疏水型抗癌藥物紫杉醇作為模型藥物，由直接溶解法制備得到了PLA-PEG嵌段共聚物載藥膠束，并與透析法載藥膠束在體外釋藥行為和體內(nèi)抗癌效率等方面進(jìn)行了對比。結(jié)果顯示直接溶解法所得膠束具有與傳統(tǒng)透析法膠束相當(dāng)?shù)乃幬锇饴屎洼d藥量。另外，由于立體復(fù)合作用使得L/D混合型膠束的藥物包封能力遠(yuǎn)大于單一型膠束。DLS結(jié)果顯示膠柬在包藥之后粒徑有所增大。載藥膠束