α-氨基聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(α-H-,2-N-PEG-b-PLA)的合成及其醫(yī)用研究.pdf

1、聚乙二醇.聚乳酸兩親性嵌段共聚物(PEG-b-PLA)，在水中易形成膠束，且在人體內(nèi)具有良好的生物相容性、無毒性、生物可降解性、體內(nèi)長循環(huán)性等，因此PEG-b-PLA膠束在醫(yī)學(xué)診斷，體內(nèi)藥物緩釋及藥物靶向運輸方面具有廣闊的應(yīng)用前景。為了提高對細胞的靶向作用，我們合成了PEG一端具有氨基，可修飾靶向分子的功能化端氨基聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(H2N-PEG-b-PLA)，旨在進一步研究其在磁共振成像(MRI)造影劑二乙二胺五乙酸釓(Gd

2、-DTPA)，脂溶性藥物載體及靶向運輸方面的應(yīng)用。本文主要研究內(nèi)容和結(jié)果如下：
　　 1采用陰離子開環(huán)聚合法，以六甲基二硅基胺基烷鉀(KHMDS)作為引發(fā)劑，順序加入環(huán)氧乙烷(EO)，D，L-丙交酯(D，L-LA)進行開環(huán)聚合，酸解去除氨基保護基團后成功得到了一系列端氨基聚乙二醇.聚乳酸嵌段共聚物(H2N-PEG-b-PLA)。反應(yīng)是可控聚合，可以通過調(diào)節(jié)投料比合成具有不同分子量和組成的聚合物。用GPC、FTIR與1H NMR表

3、征了嵌段共聚物的結(jié)構(gòu)。
　　 2利用H2N-PEG-b-PLA端氨基引發(fā)Nζ-芐氧羰基賴氨酸酸酐(Lys(z)-NCA)開環(huán)聚合，得到了新型的聚賴氨酸-聚乙二醇-聚乳酸三嵌段共聚物(PLL-b-PEG-b-PLA)。該共聚物與二乙二胺五乙酸酐(DTPA)反應(yīng)得到PLL(DTPA)-b-PEG-b-PLA,采用溶劑透析法法制備了膠束，然后與GdC13水溶液混合，制備了表面螯合有Gd3+離子的聚合物膠束。GPC，F(xiàn)TIR與1H NM

4、R表征了聚合物的分子量和組成，表明合成了該三嵌段共聚物；采用熒光探針法測定的聚合物的臨界膠束濃度(CMC)為3.18x10-4 g/L:透射電鏡(TEM)觀察膠束大小均勻，具有規(guī)則的球形核-殼結(jié)構(gòu)；動態(tài)激光散射法(DLS)測定膠束平均粒徑在120 nm左右。細胞毒性，血漿實驗和MRI馳豫率測試表明，螯合有Gd3+聚合物膠束對細胞沒有毒性，可以在體內(nèi)至少穩(wěn)定存在4h，膠束rl值與小分子Gd-DTPA相比提高了約5倍。
　　 3界面

5、沉積法制備了H2N-PEG-b-PLA膠束和負載噻唑烷酮藥物(CDBT)的聚合物膠束，TEM與DLS對膠束進行了表征，結(jié)果表明其具有規(guī)則的球形核-殼結(jié)構(gòu)，大小均勻，平均粒徑在120nm左右，且分布較窄。紫外吸收光譜測定最大包封率為84.5％。倒置相差熒光顯微鏡觀察表明FITC標(biāo)記的聚合物膠束可以被細胞吞噬。藥物緩釋實驗表明載藥聚合物膠束21天時釋放到90％，具有很好的藥物緩釋作用。采用SRB方法測定了空白膠束與載藥膠束的細胞毒性，實驗表

6、面聚合物是生物安全的，載藥膠束具有較高的細胞毒性，表明具有很好的緩釋作用。
　　 4 H2N-PEG-b-PLA與葉酸(Folate)和4-甲氧基苯甲酰胺(AA)分子分別反應(yīng)制備了具有靶向作用的FOL-PEG-b-PLA與AA-PEG-b-PLA。FTIR與1H NMR表征了聚合物的結(jié)構(gòu)。并且以FITC-PEG-b-PLA，F(xiàn)OL-PEG-b-PLA與AA-PEG-b-PLA按一定比例混合的混合物作為載體，制備了包覆有磁性Fe3